Ｏ－アシルイソペプチド法：アミロイドペプチドの効率的合成と阻害剤開発への応用

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本研究は申請者らの研究グループ独自の方法論である「O-アシルイソペプチド法」を応用し、アルツハイマー病関連アミロイドペプチド(Aβ)について、その神経細胞毒性発揮メカニズムの解明と、毒性本体となるAβ分子種の形成を阻害する化合物をデザイン・合成し、その活性を評価する事を目指すものである。申請者の研究グループ独自の化合物であるO-アシルイソペプチドは、Aβの水溶性前駆体として有用なツールである. このO-アシルイソペプチド自身は水溶性かつ非凝集性であり、Aβと共存させた場合には、原子間力顕微鏡を用いた実験より、Aβの繊維形成を阻害する事が明らかとなった. アルツハイマー病の発症とAβの凝集過程は密接に関係している事が示唆されており、従ってAβの凝集を阻害する事は本疾患の治療薬開発に貢献すると考えられる。しかしながら、O-アシルイソペプチドは中性pH条件下では化学構造的に不安定であり、生理条件下でのアッセイ系に用いる事ができなかったため、中性でも安定なN-Me-β-Alaを導入した誘導体の設計・合成を行った。チオフラビンTアッセイ、蛍光アニソトロピーアッセイ、ウエスタンブロット、原子間力顕微鏡などにより評価した結果、本誘導体はAβのオリゴマー形成を遅延させ、Aβの繊維形成を阻害した。O-アシルイソペプチド及び本誘導体は、Aβのβ-シート形成領域(Aβ12-24, Aβ30-40)に着目した既存のペプチド性阻害剤とは異なる位置に修飾部位をもつため(Gly^<25>-Ser^<26>)、これまでとは異なる新たな作用機序を有する可能性があると期待される。