Ｏ－アシルイソペプチド法：アミロイドペプチドの効率的合成と阻害剤開発への応用

O-酰基异肽法：淀粉样肽的高效合成及其在抑制剂开发中的应用

• 批准号: 11J08493
• 负责人: 川島 浩之
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J08493/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイドベータ; O-アシルイソペプチド法; クリックペプチド; 凝集阻害剤; ο-アシルイソペプチド法

本研究は申請者らの研究グループ独自の方法論である「O-アシルイソペプチド法」を応用し、アルツハイマー病関連アミロイドペプチド(Aβ)について、その神経細胞毒性発揮メカニズムの解明と、毒性本体となるAβ分子種の形成を阻害する化合物をデザイン・合成し、その活性を評価する事を目指すものである。申請者の研究グループ独自の化合物であるO-アシルイソペプチドは、Aβの水溶性前駆体として有用なツールである. このO-アシルイソペプチド自身は水溶性かつ非凝集性であり、Aβと共存させた場合には、原子間力顕微鏡を用いた実験より、Aβの繊維形成を阻害する事が明らかとなった. アルツハイマー病の発症とAβの凝集過程は密接に関係している事が示唆されており、従ってAβの凝集を阻害する事は本疾患の治療薬開発に貢献すると考えられる。しかしながら、O-アシルイソペプチドは中性pH条件下では化学構造的に不安定であり、生理条件下でのアッセイ系に用いる事ができなかったため、中性でも安定なN-Me-β-Alaを導入した誘導体の設計・合成を行った。チオフラビンTアッセイ、蛍光アニソトロピーアッセイ、ウエスタンブロット、原子間力顕微鏡などにより評価した結果、本誘導体はAβのオリゴマー形成を遅延させ、Aβの繊維形成を阻害した。O-アシルイソペプチド及び本誘導体は、Aβのβ-シート形成領域(Aβ12-24, Aβ30-40)に着目した既存のペプチド性阻害剤とは異なる位置に修飾部位をもつため(Gly^<25>-Ser^<26>)、これまでとは異なる新たな作用機序を有する可能性があると期待される。

This study は applicants ら の research グ ル ー プ の alone methodology で あ る "O - ア シ ル イ ソ ペ プ チ ド method" を 応 し, ア ル ツ ハ イ マ ー disease masato even ア ミ ロ イ ド ペ プ チ ド (A beta) に つ い て, そ の god 経 cytotoxicity 発 swing メ カ ニ ズ ム の interpret と, toxic ontology と な る A beta molecules forming を resistance against す の る compound を デ ザ イ ン · Synthetic <s:1>, そ <s:1> activity を evaluation 価する events を indicators す, <s:1>, である, である, である. Applicants の research グ ル ー プ の compounds alone で あ る O - ア シ ル イ ソ ペ プ チ ド は, A former beta の water-soluble 駆 と し て useful な ツ ー ル で あ る. こ の O - ア シ ル イ ソ ペ プ チ ド itself は water-soluble か つ the agglutinative で あ り coexist, A beta と さ せ た occasions に は, interatomic force 顕 micromirror を with い た be 験 よ り, A beta の 繊 d form を resistance against す る matter が Ming ら か と な っ た. ア ル ツ ハ イ マ ー disease の 発 disease と A beta の agglutination process は contact に masato is し て い が る things in business さ れ て お り, 従 っ て A beta の agglutination を resistance against す は る things this disease treatment の 薬 open 発 に contribution す る と exam え ら れ る. し か し な が ら, O - ア シ ル イ ソ ペ プ チ ド は neutral pH conditions で は chemical structure of に unrest で あ り, physiological conditions で の ア ッ セ に イ department with い る matter が で き な か っ た た め, neutral で も settle な N - Me - beta - Ala を import し た inductor の line design, synthesis of を っ た. チ オ フ ラ ビ ン T ア ッ セ イ 蛍 light ア ニ ソ ト ロ ピ ー ア ッ セ イ, ウ エ ス タ ン ブ ロ ッ ト, interatomic force 顕 micromirror な ど に よ り review 価 し た results, this は induced A beta の オ リ ゴ マ ー form を 遅 delay さ せ, A beta の 繊 d form を resistance against し た. O-アシ ソペプチド ソペプチド and び inducer ソペプチド, Aβ <s:1> β-シ ト ト formation domain (Aβ12-24, A beta 30 to 40) に mesh し た existing の ペ プ チ ド sexual resistance against tonic と は different な る position に modified parts を も つ た め (Gly ^ < 25 > - Ser ^ < 26 >), こ れ ま で と は different な る new た な machine sequence を with す る possibility が あ る と expect さ れ る.

项目成果

A new class of aggregation inhibitor of amyloid β peptide based on the O-acyl isopeptide.

基于 O-酰基异肽的一类新型 β 淀粉样肽聚集抑制剂。

• 发表时间: 2013
• 作者: 重廣司;岡田将史;その他;川島 浩之;岡田将史;岡田将史;足立 愛美;岡田将史;相馬洋平;安藤 尚意;川島 浩之;川島 浩之;大野 詩歩;大野 詩歩;川島 浩之
• 通讯作者: 川島 浩之

O-アシルイソペプチド構造に基づいたアミロイド-β凝集阻害剤の探索研究.

基于O-酰基异肽结构的淀粉样蛋白-β聚集抑制剂的探索性研究。

• 发表时间: 2014
• 作者: 重廣司;岡田将史;その他;川島 浩之;岡田将史;岡田将史;足立 愛美;岡田将史;相馬洋平;安藤 尚意
• 通讯作者: 安藤 尚意

O-Acyl isopeptide : a new class of aggregation inhibitor of amyloid β peptide.

O-酰基异肽：一类新型β淀粉样肽聚集抑制剂。

• 发表时间: 2013
• 作者: 重廣司;岡田将史;その他;川島 浩之;岡田将史;岡田将史;足立 愛美;岡田将史;相馬洋平;安藤 尚意;川島 浩之;川島 浩之;大野 詩歩
• 通讯作者: 大野 詩歩

京都薬科大学薬品化学分野ホームページ

京都药科大学药物化学系主页

Aggregation inhibitor of amyloid-β peptide based on the O-acyl isopeptide.

基于 O-酰基异肽的淀粉样蛋白-β 肽聚集抑制剂。

• 发表时间: 2013
• 作者: 重廣司;岡田将史;その他;川島 浩之;岡田将史;岡田将史;足立 愛美;岡田将史;相馬洋平;安藤 尚意;川島 浩之;川島 浩之
• 通讯作者: 川島 浩之