神経疾患治療を指向した神経栄養因子受容体に対する新規低分子リガンドの創製

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本年は、申請書記載の化合物群に関して、神経成長因子受容体TrkAに関する対する活性評価系の検討を引き続き行ったが、再現性良く作動するものが無く、Trk受容体に関するスクリーニング等は中止した。そこで、リード化合物の骨格として指定していた中央の環が6員環であるフェナンスリジノン骨格の汎用性を示すために各種の核内受容体の転写活性などについて、改めて広く生理活性の検討・実験を行った。その結果、核内受容体Retinoic acid receptor related orphan receptorに対して、インバースアゴニスト様の抑制活性をもつ化合物を、多数、見出すことに成功した。また、その化合物群の中に、濃度依存的にROR転写活性を抑制し、特にRORγ選択性を持つ化合物を見出すことに成功した。RORは、核内受容体ファミリーに属する受容体群であり、α、β、γの3種類のサブタイプが存在する。RORは、その応答配列であるROREを介して、概日リズムや、TH17細胞に関係する免疫応答、糖・脂質の代謝などを制御しているとされるが、詳細な機能などは、不明な部分が多い。既に報告されているリガンドとしては、all-trans retinoic acid(ATRA)や合成LXRアゴニストT0901317が挙げられる。3つのサブタイプのうち、特にRORγは、未分化T細胞からTH17細胞への分化において重要であるとの報告があり、自己免疫疾患(多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデスなど)との関連が示唆されている。今回、発見された化合物は、RORγに選択的に作用しており、自己免疫疾患の病態解析や治療に役立つものと期待される。