Große Deletion des NF1-Gens bei Neurofibromatose Typ 1: Frequenz, Ausmaß und klinische Relevanz

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Neurofibromatose Typ 1 (NF1) ist eine genetische Erkrankung, die durch Tumorbildung des peripheren Nervensystems gekennzeichnet ist. Daneben sind eine Vielzahl von NF1-Betroffenen durch Minderbegabung, Lernbehinderung, Konzentrationsdefizite und Verhaltensprobleme beeinträchtigt. Die einzige bisher beschriebene Geno-Phänotyp-Korrelation bei NF1 ist der Zusammenhang zwischen großen Deletionen des NF1-Gens (etwa 5-10% der Patienten) und mentaler Retardierung, häufig in Assoziation mit schwerem klinischen Verlauf. Es wurden jedoch auch Patienten mit mentaler Retardierung aber ohne große NF1-Deletion beschrieben. Die aktuellen Methoden, große Deletionen des NF1-Gens nachzuweisen, wie Southern Hybridisierung und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), sind aufwendig und konnten nur bei einer geringen Zahl von NF1-Patienten angewandt werden. Als Folge fehlt bisher eine systematische Studie an einer großen Zahl von Patienten mit NF1. In dem beantragten Vorhaben planen wir eine systematische Untersuchung der DNA von ca. 800 NF1-Patienten auf Deletionen des NF1-Gens. Der Kern der Untersuchung ist eine Genotypisierung mit sechs hoch polymorphen Mikrosatellitenmarkern, die innerhalb des NF1-Gens liegen, wobei die Feststellung eines für alle sechs intragenen NF1-Marker homozygoten Patienten auf eine NF1-Deletion hindeutet. Nach Bestätigung der NF1-Deletion mittels FISH werden die klinischen Phänotypen von etwa 20 bis 40 Betroffenen ausgewertet. Weiterhin werden Tumoren der Patienten mit konstitutionellen NF1-Deletionen auf eine Deletion des zweiten NF1-Allels hin untersucht. Ziel der Studie ist es: 1) ein Verfahren zu etablieren, das einfach, kosteneffektiv und effizient ist, um das Bestehen einer NF1-Deletion an einer großen Zahl von Patienten zu überprüfen; 2) die Häufigkeit der großen NF1-Deletion mit statistischer Signifikanz zu bestimmen; 3) eine klinische Charakterisierung der gesicherten Fälle mit großer NF1-Deletionen und eine Überprüfung der Geno-Phänotyp-Korrelation vorzunehmen; 4) zu überprüfen, ob die somatische Deletion des NF1-Gens bei Patienten mit konstitutionellen NF1-Deletionen seltener auftreten als bei Patienten ohne eine NF1-Deletion.