Structural studies on antibiotic-resistance mechanisms and their application to drug design

抗生素耐药机制的结构研究及其在药物设计中的应用

• 批准号: 23790054
• 负责人: KONDO Jiro
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Sophia University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23790054/
• 关键词: 薬剤耐性菌; 抗生物質; リボソーム; Ｘ線結晶解析; ドラッグデザイン; X線結晶解析

Aminoglycosides are broad spectrum antibiotics acting against a variety of Gram-negative and certain Gram-positive bacteria. Aminoglycosides specifically bind to one of the active sites of the bacterial ribosome called the A site, and disturb the fidelity of the decoding process in protein synthesis. Bacteria acquire high-level resistance against aminoglycosides by mutating the position 1408 of the ribosomal RNA A site, from A to G or 1-methyl-A. In the present study, we have performed X-ray analyses of the ribosomal RNA A sites with these antibiotic-resistant mutations and revealed structural bases for the antibiotic resistance conferred by the point mutatations. In addition, we have successfully designed and synthesized a new compound with high activity against antibiotic-resistant bacteria and parasitic protozoa.

氨基糖苷类抗生素是广谱抗生素，作用于多种革兰氏阴性菌和某些革兰氏阳性菌。氨基糖苷类特异性结合细菌核糖体的一个活性位点，称为A位点，并干扰蛋白质合成中解码过程的保真度。细菌通过将核糖体RNA A位点的1408位从A突变为G或1-甲基-A来获得对氨基糖苷类的高水平耐药性。在本研究中，我们进行了X射线分析的核糖体RNA A位点与这些抗生素耐药突变，并揭示了抗生素耐药点突变所赋予的结构基础。此外，我们还成功地设计合成了一种新的化合物，该化合物对抗药性细菌和寄生原生动物具有高活性。

项目成果

structural decoding of inhibitors targeting the ribosomal decoding A site. In Claudio O. Gualerzi, Letizia Brandi, Attilio Fabbretti & Cynthia L. Pon (eds.), Antibiotics : Targets, Mechanisms and Resistance

针对核糖体解码 A 位点的抑制剂的结构解码。

• 发表时间: 2013
• 作者: 佐野啓;小幡誉子;大貫義則;太田昇;森脇太郎;八木直人;石田賢哉;内田良一;八田一郎;高山幸三;Masaaki Kai;Jiro Kondo & Eric Westhof
• 通讯作者: Jiro Kondo & Eric Westhof

上智大学プレスリリース 2011年12月5日 「細菌のアミノグリコシド系抗生物質に対する耐性メカニズムを分子レベルで解明～耐性菌が抗生物質を免れる分子メカニズムを世界で初めて明らかに～」

上智大学新闻发布2011年12月5日“从分子水平阐明细菌对氨基糖苷类抗生素的耐药机制——世界首次揭示耐药菌逃避抗生素的分子机制——”

Crystal structures of a bioactive 6'-hydroxy variant of sisomicin bound to the bacterial and protozoal ribosomal decoding sites

与细菌和原生动物核糖体解码位点结合的西索米星生物活性 6-羟基变体的晶体结构

• DOI: 10.1002/cmdc.201200579
• 发表时间: 2013
• 期刊: ChemMedChem
• 影响因子: 3.4
• 作者: Jiro Kondo;Mai Koganei;Juan Pablo Maianti,Vu Linh Ly;Stephen Hanessian
• 通讯作者: Stephen Hanessian

A structural basis for the antibiotic resistance conferred by an A1408G mutation in 16S rRNA and for the antiprotozoal activity of aminoglycosides

16S rRNA 中 A1408G 突变赋予的抗生素耐药性和氨基糖苷类抗原虫活性的结构基础

• DOI: 10.1002/anie.201106084
• 发表时间: 2012
• 期刊: Angewandte Chemie International Edition
• 作者: Y. Matsumoto;K. Toh;K. Kataoka;T. Yamasoba;Jiro Kondo
• 通讯作者: Jiro Kondo

Crystal structures of the protozoal cytoplasmic A site in complex with aminoglycosides

原虫细胞质A位点与氨基糖苷类复合物的晶体结构

• 发表时间: 2013
• 作者: Jiro Kondo;Mai Koganei
• 通讯作者: Mai Koganei