臨床応用に向けたヒト白血病幹細胞特異的標的分子TIM-3の機能解明

人白血病干细胞特异性靶分子TIM-3的功能阐明及其临床应用

• 批准号: 21H04827
• 负责人: 赤司 浩一
• 金额: $ 26.96万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-05 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H04827/
• 关键词: 急性骨髄性白血病; TIM-3; 白血病幹細胞; 代謝

申請者らは、ヒト急性骨髄性白血病 (AML) 幹細胞にTIM-3分子が特異的に発現し、AML幹細胞はTIM-3のリガンドGalectin-9を分泌することで恒常的なTIM-3シグナルが生じていることを報告した。現在では、TIM-3シグナルを遮断する抗ヒトTIM-3抗体によるAML/MDS治療は、その有効性を検証するPhase3 studyが始まっており、TIM-3シグナル阻害によるヒト白血病幹細胞を標的とした治療法の確立が目前となっている。そこで、本研究計画においては、未だ未解明であるヒト白血病幹細胞特異的なTIM-3シグナルの下流シグナル伝達分子群の同定にマルチオミクス手法を用いて取り組み、同時に、その下流で白血病幹細胞性維持に必須の分子メカニズム解明を行う。これらの研究遂行により、世界に先駆けてヒト白血病幹細胞におけるTIM-3分子の包括的機能解明を行うことを本研究の目的とする。2021年度はTIM-3シグナルの下流分子の探索および、TIM-3シグナルが制御する白血病幹細胞の代謝特性についての研究を中心的に取り組んだ。その結果、以下の２点について明確にすることができた。一つはヒト白血病幹細胞特異的なTIM-3下流エフェクター分子としてHCK ,p120cateninを同定した。これらのエフェクター分子はT細胞と異なりヒト白血病幹細胞に特異的な下流分子であり、下流のcanonical Wnt pathway活性化を効率的にgalectin-9 autocrine loopにより誘導していることを見出した。また、これらのシグナルに必須のリン酸化部位についても同定した。

申请人报告说，TIM-3分子在人类急性髓样白血病（AML）干细胞中特异性表达，AML干细胞分泌Tim-3配体galectin-9，从而产生构成的TIM-3信号。目前，第三阶段研究已开始使用阻断TIM-3信号的抗人类TIM-3抗体来验证AML/MDS处理的有效性，并通过抑制TIM-3信号来建立针对人类白血病干细胞的治疗方法，这是在建立的边缘。因此，在该研究项目中，我们将努力鉴定人白血病干细胞特异性TIM-3信号的下游信号分子，使用多组学技术尚未对其进行理解，同时，我们将阐明该分子机制对于维持下游的白血病干细胞特性所必需的分子机制。这项研究的目的是进行这些研究，以阐明tim-3分子在人类白血病干细胞中的全面功能，首先是世界上。在2021年，我们专注于探索TIM-3信号的下游分子，并研究由TIM-3信号控制的白血病干细胞的代谢特性。结果，阐明了以下两个点：一个鉴定为HCK和P120卡宁为TIM-3下游效应子分子特有的人类白血病干细胞。与T细胞不同，这些效应分子是针对人类白血病干细胞的下游分子，并被发现可以有效诱导Galectin-9 Autocrine环的下游规范WNT途径激活。我们还确定了这些信号必不可少的磷酸化位点。

项目成果

Macrophages are primed to transdifferentiate into fibroblasts in malignant ascites and pleural effusions

• DOI: 10.1016/j.canlet.2022.215597
• 发表时间: 2022-02-15
• 期刊: CANCER LETTERS
• 影响因子: 9.7
• 作者: Ito, Mamoru;Nakano, Michitaka;Akashi, Koichi
• 通讯作者: Akashi, Koichi

Targeting a mitochondrial E3 ubiquitin ligase complex to overcome AML cell-intrinsic Venetoclax resistance

靶向线粒体 E3 泛素连接酶复合物以克服 AML 细胞固有的 Venetoclax 耐药性

• DOI: 10.1038/s41375-023-01879-z
• 发表时间: 2023
• 期刊: Leukemia
• 影响因子: 11.4
• 作者: Nakao Fumihiko;Setoguchi Kiyoko;Semba Yuichiro;Yamauchi Takuji;Nogami Jumpei;Sasaki Kensuke;Imanaga Hiroshi;Terasaki Tatsuya;Miyazaki Manaka;Hirabayashi Shigeki;Miyawaki Kohta;Kikushige Yoshikane;Masuda Takeshi;Akashi Koichi;Maeda Takahiro
• 通讯作者: Maeda Takahiro

Incidence of refractory cytomegalovirus infection after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

• DOI: 10.1007/s12185-021-03218-3
• 发表时间: 2021-10
• 期刊: International Journal of Hematology
• 影响因子: 2.1
• 作者: Fumiaki Jinnouchi;Y. Mori;G. Yoshimoto;T. Yamauchi;Takuya Nunomura;Ayano Yurino;Masayasu Hayashi

A germinal center-associated microenvironmental signature reflects malignant phenotype and outcome of DLBCL.

• DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004618
• 发表时间: 2022-04-12
• 期刊: BLOOD ADVANCES
• 影响因子: 7.5
• 作者: Miyawaki, Kohta;Kato, Koji;Sugio, Takeshi;Sasaki, Kensuke;Miyoshi, Hiroaki;Semba, Yuichiro;Kikushige, Yoshikane;Mori, Yasuo;Kunisaki, Yuya;Iwasaki, Hiromi;Miyamoto, Toshihiro;Kuo, Frank C.;Aster, Jon C.;Ohshima, Koichi;Maeda, Takahiro;Akashi, Koichi
• 通讯作者: Akashi, Koichi

Genome-wide CRISPR-Cas9 screen identifies rationally designed combination therapies for CRLF2-rearranged Ph-like ALL

全基因组 CRISPR-Cas9 筛选确定了针对 CRLF2 重排 Ph 样 ALL 的合理设计的联合疗法

• DOI: 10.1182/blood.2021012976
• 发表时间: 2022
• 期刊: Blood
• 影响因子: 20.3
• 作者: Sasaki Kensuke;Yamauchi Takuji;Semba Yuichiro;Nogami Jumpei;Imanaga Hiroshi;Terasaki Tatsuya;Nakao Fumihiko;Akahane Koshi;Inukai Takeshi;Verhoeyen Els;Akashi Koichi;Maeda Takahiro
• 通讯作者: Maeda Takahiro