Chemo-Biosynthese von nicht-natürlichen Rifamycinen und Ansamitocinen und zellfreie Untersuchung der Substrattoleranz einzelner Module der Rifamycin- und Ansamitocin-Polyketid-Synthasen

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Polyketid-Naturstoffe, wie die Rifamycine und Ansamitocine, gehören zu den pharmazeutisch interessantesten Antibiotika und Chemotherapeutika. Die Rifamycine werden zur klinischen Behandlung von Tuberkulose und AIDS-bedingten Infektionen eingesetzt, während die Ansamitocine vielversprechende Anti-Tumor-Eigenschaften besitzen. Resistenzentwicklungen erfordern die kontinuierliche Weiterentwicklung vieler antibiotischer Wirkstoffe. Die Aufklärung der Wirkungsweise derjenigen Enzyme, die für die Biosynthese von Polyketid-Naturstoffen verantwortlich sind, kann ausgenutzt werden, um dieselben Enzyme durch gezielte biotechnologische Manipulationen zur Produktion veränderter Naturstoffe zu befähigen. Das Hauptziel des beantragten Forschungsvorhabens ist die gezielte Chemo-Biosynthese neuer Rifamycine und Ansamitocine. Eine Möglichkeit hierzu besteht darin, ein Enzym der natürlichen Produzenten, welches für eine Vorstufe der jeweiligen Biosynthese verantwortlich ist, zu deaktivieren, so dass nur bei Zufütterung des Startmoleküls die Biosynthese einsetzen kann. Durch Zufütterung nicht-natürlicher Starter sollen gezielt strukturelle Veränderungen im Produkt der Biosynthese erzielt werden. Um dieses Ziel zu erreichen, ist es erforderlich, einzelne funktionelle Einheiten der BiosyntheseEnzyme dahingehend zu untersuchen, welche Strukturen sie erkenne und umsetzen können.