Ableitung von Struktur-/Funktionsbeziehungen spezifischer Hemmstoffe der Biosynthese G-Protein-gekoppelter Rezeptoren

生物合成的技术规范是在相对新的印刷品中。在Zellen自体基因组中死亡(Z.B.反义寡核苷酸)。Kürzlich Wurden Zurden Zurden透过性，zykische七肽Beschrieben，dieüber ein völlig Neues Wirkprint Zp Verfügen。生物合成这些von einigen sekretorischen Proteinen，wahrscheinlich INDEM sie im Proteleitenden Sec61-Kanal die Akzeptorstelle für Deren Signal多肽Besetzen(Z.B.CoTransin；Garrison et al.，Nature 436 285 ff，2005)。从信号肽的序列中选择合适的信号。我们用生物合成法(ETBR；促肾上腺皮质激素释放因子受体1型，CRF1R)来合成这些von zwei G蛋白-GPCRHmt(内毒素B受体，ETBR；促肾上腺皮质激素释放因子受体1，CRF1R)。我们不再为GPCRe结构-功能而工作，而不再为其添加信号肽-/Sec61-Zielequenzen im Detail Aufklären。费恩齐尔发布了项目列表，奥格亨德·冯·科Transin·韦尔宾顿·祖恩特维克伦，他说，他的生物合成是由德国人完成的。DERARTGE多肽Wären nit Nur Wur wolle zellbiologische Werkzeuge.在药物学研究的基础上，我们将为您提供更多的信息。Im Einzelnen sind folgende Untersuhugen geants：1.麻省理工学院高级蛋白质组学-分析Sollen Weitere CoTransinempdliche Proteine Genfiziert，um die Selektivität der CoTransinwirkung besser zu verstehenen.在这两种情况下，他们的动机是一致的，也就是他们的动机。这是一种特殊的生活方式，也是一种生活方式。3.这是一个系统的衍生工具，由麻省理工学院、波滕兹大学、L教授和德国理工学院教授。Wichtigstes Ziel is aber eine Spezifische Wirkung auf einzelne GPCR zu erreichen.这是一项非常重要的工作，也是非常重要的。4.我不知道你的名字，但我不知道你的名字是什么。

Die spezifische Hemmung der Biosynthese von Zielmolekülen ist in der Pharmakologie ein relativ neues Prinzip. Hierfür werden Nukleotide eingesetzt, die in vivo häufig nur schlecht in Zellen aufgenommen werden (z.B. Antisense-Oligonukleotide). Kürzlich wurden zellpermeable, zyklische Heptadepsipeptide beschrieben, die über ein völlig neues Wirkprinzip verfügen. Sie hemmen selektiv die Biosynthese von einigen sekretorischen Proteinen, wahrscheinlich indem sie im proteinleitenden Sec61-Kanal die Akzeptorstelle für deren Signalpeptide besetzen (z.B. Cotransin; Garrison et al., Nature 436 285ff, 2005). Die Selektivität der Cotransinwirkung beruht dabei auf der ausgeprägten Sequenzdiversität der Signalpeptide. Wir konnten zeigen, dass Cotransin auch die Biosynthese von zwei G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) hemmt (Endothelin-B-Rezeptor, ETBR; Corticotropin-Releasing-Factor Rezeptor Typ 1, CRF1R). Wir wollen in unserem Projekt für diese GPCR die Struktur-Funktionsbeziehungen von Cotransin und seiner Signalpeptid-/Sec61-Zielsequenzen im Detail aufklären. Fernziel unseres Projektes ist, ausgehend von Cotransin Verbindungen zu entwickeln, die spezifisch die Biosynthese einzelner GPCR hemmen. Derartige Peptide wären nicht nur wertvolle zellbiologische Werkzeuge. Sie eröffnen auch die Möglichkeit mit völlig neuartig wirkenden Substanzen in die Signaltransduktionswege der pharmakologisch wichtigen GPCR eingreifen zu können. Im Einzelnen sind folgende Untersuchungen geplant:1. Mit Hilfe eines Proteomics-Ansatzes sollen weitere cotransinempfindliche Proteine identifiziert werden, um die Selektivität der Cotransinwirkung besser zu verstehen.2. In den Signalpeptiden von ETBR und CRF1R sollen die für die Cotransinwirkung relevanten Motive identifiziert und nach Gemeinsamkeiten mit den unter 1. gefundenen Sequenzen gesucht werden. Es soll ferner untersucht werden, ob Sequenzen der reifen N-Termini der Rezeptoren zur Cotransinwirkung beitragen. Die von uns kürzlich an GPCR adaptierte Kaede-Technologie erlaubt es, die Biosynthese in lebenden Zellen in Echtzeit zu messen (Pulse-Chase-Mikroskopie)3. Das Cotransinmolekül soll systematisch derivatisiert werden mit dem Ziel, Potenz, Löslichkeit und zelluläre Aufnahme zu verbessern. Wichtigstes Ziel ist aber eine spezifische Wirkung auf einzelne GPCR zu erreichen. Für diese Untersuchungen haben wir die erste Festphasensynthese für Cotransin etabliert. 4. Es sollen im Hochdurchsatzverfahren nichtpeptidische, kleine Moleküle identifiziert werden, die die Signalpeptidfunktionen spezifischer GPCR hemmen.“