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Ableitung von Struktur-/Funktionsbeziehungen spezifischer Hemmstoffe der Biosynthese G-Protein-gekoppelter Rezeptoren

G蛋白偶联受体生物合成特异性抑制剂的结构/功能关系的推导

基本信息

批准号：
175655409
负责人：
Professor Dr. Ralf Schülein
金额：
--
依托单位：
Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP)
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2010
资助国家：
德国
起止时间：
2009-12-31 至 2014-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/175655409?language=en
关键词：
Ableitung von Struktur Funktionsbeziehungen spezifischer

项目摘要

Die spezifische Hemmung der Biosynthese von Zielmolekülen ist in der Pharmakologie ein relativ neues Prinzip. Hierfür werden Nukleotide eingesetzt, die in vivo häufig nur schlecht in Zellen aufgenommen werden (z.B. Antisense-Oligonukleotide). Kürzlich wurden zellpermeable, zyklische Heptadepsipeptide beschrieben, die über ein völlig neues Wirkprinzip verfügen. Sie hemmen selektiv die Biosynthese von einigen sekretorischen Proteinen, wahrscheinlich indem sie im proteinleitenden Sec61-Kanal die Akzeptorstelle für deren Signalpeptide besetzen (z.B. Cotransin; Garrison et al., Nature 436 285ff, 2005). Die Selektivität der Cotransinwirkung beruht dabei auf der ausgeprägten Sequenzdiversität der Signalpeptide. Wir konnten zeigen, dass Cotransin auch die Biosynthese von zwei G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) hemmt (Endothelin-B-Rezeptor, ETBR; Corticotropin-Releasing-Factor Rezeptor Typ 1, CRF1R). Wir wollen in unserem Projekt für diese GPCR die Struktur-Funktionsbeziehungen von Cotransin und seiner Signalpeptid-/Sec61-Zielsequenzen im Detail aufklären. Fernziel unseres Projektes ist, ausgehend von Cotransin Verbindungen zu entwickeln, die spezifisch die Biosynthese einzelner GPCR hemmen. Derartige Peptide wären nicht nur wertvolle zellbiologische Werkzeuge. Sie eröffnen auch die Möglichkeit mit völlig neuartig wirkenden Substanzen in die Signaltransduktionswege der pharmakologisch wichtigen GPCR eingreifen zu können. Im Einzelnen sind folgende Untersuchungen geplant:1. Mit Hilfe eines Proteomics-Ansatzes sollen weitere cotransinempfindliche Proteine identifiziert werden, um die Selektivität der Cotransinwirkung besser zu verstehen.2. In den Signalpeptiden von ETBR und CRF1R sollen die für die Cotransinwirkung relevanten Motive identifiziert und nach Gemeinsamkeiten mit den unter 1. gefundenen Sequenzen gesucht werden. Es soll ferner untersucht werden, ob Sequenzen der reifen N-Termini der Rezeptoren zur Cotransinwirkung beitragen. Die von uns kürzlich an GPCR adaptierte Kaede-Technologie erlaubt es, die Biosynthese in lebenden Zellen in Echtzeit zu messen (Pulse-Chase-Mikroskopie)3. Das Cotransinmolekül soll systematisch derivatisiert werden mit dem Ziel, Potenz, Löslichkeit und zelluläre Aufnahme zu verbessern. Wichtigstes Ziel ist aber eine spezifische Wirkung auf einzelne GPCR zu erreichen. Für diese Untersuchungen haben wir die erste Festphasensynthese für Cotransin etabliert. 4. Es sollen im Hochdurchsatzverfahren nichtpeptidische, kleine Moleküle identifiziert werden, die die Signalpeptidfunktionen spezifischer GPCR hemmen.“

生物合成与分子生物学研究[j] .中国药理学杂志。hierfr werden nucleotide eingesetzt, die in vivo häufig nur schlecht in Zellen aufgenome werden （z.B.反义寡核苷酸）。k<s:1> rzlich wurden zellpermeable, zyklische Heptadepsipeptide beschrieben, die ber ein völlig neues Wirkprinzip verf<e:1>。sihemmen selektiv die biosynthesis von einigen sekretorischen Proteinen， wahrscheinlich indem Sie im proteinleitenden Sec61-Kanal die Akzeptorstelle fr deren信号肽besetzen （z.B. Cotransin； Garrison等，2005）。Die Selektivität der Cotransinwirkung beruht dabei auder ausgeprägten Sequenzdiversität der Signalpeptide。生物合成：内皮素- b -受体受体（ETBR）；促肾上腺皮质激素释放因子受体1型（CRF1R）。链接本文：链接本文：链接本文：链接链接：链接链接：链接链接：链接链接：链接链接：链接链接：链接链接：链接链接：链接引用本文：ferziel unserktes ist， ausgehend von Cotransin veridendungen zu entwickeln, die spezifisch die biosynthesis einzelner GPCR hemmen。Derartige Peptide wären night nur wertvolle zellbiologische Werkzeuge。Sie eröffnen auch die Möglichkeit mit völlig neuartig wirkenden Substanzen in die信号转导学与GPCR合成的药理学研究können。[2] [1]；蛋白质组学：蛋白质组学分析：蛋白质鉴定：蛋白质鉴定：蛋白质鉴定：蛋白质鉴定：蛋白质鉴定：蛋白质鉴定：蛋白质鉴定：蛋白质鉴定：蛋白质鉴定：蛋白质鉴定：蛋白质鉴定：蛋白质鉴定：蛋白质鉴定：蛋白质鉴定：蛋白质鉴定：蛋白质鉴定：蛋白质鉴定：蛋白质鉴定：蛋白质鉴定：蛋白质鉴定：蛋白质鉴定In den signalpeptide on ETBR and CRF1R sollen - die f1r - die cotransinwiron - related Motive identification and ngemesamkeiten，第1章。gefundenen sequenen gesucht werden。这是一种新的研究方法，可以用Sequenzen der reifen N-Termini der Rezeptoren和Cotransinwirkung来描述。2 . Die von uns krzlich和GPCR adaptierte kaede - technology erlaubt es， Die Biosynthese in lebenden Zellen in Echtzeit zu messen（脉冲追踪-微信号）[1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [2] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1]Wichtigstes ziel4是河口一张spezifische Wirkung auf einzelne GPCR祖茂堂erreichen。[footnotersuchungen haben] [footnotersuchungen haben]。]4. 【翻译】【翻译】【翻译】【翻译】【翻译】【翻译】”