Untersuchungen zur Biosynthese von ribosomal synthetisierten Lassopeptiden und makrozyklischen Peptidantibiotika

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Ribosomale makrozyklische Peptide sind eine vielversprechende Klasse bioaktiver Verbindungen, insbesondere da ihre genetische Kodierung einen einfachen Zugang zu künstlichen Derivaten ermöglicht. Innerhalb dieser Klasse sind die bakteriellen Lassopeptide aufgrund ihrer einzigartigen Struktur, die sich durch einen 8/9 Aminosäuren umfassenden N-terminalen Makrolaktamring auszeichnet, durch den der C-Terminus hindurchgefädelt ist, besonders interessant. Sie zeigen eine breite Variabilität an biologischen Aktivitäten und ihre Biosynthesegencluster können mit Hilfe eines Genome Mining-Ansatzes in Bakteriengenomen identifiziert werden. Mittels dieses von uns entwickelten Ansatzes wurden 6 putative Gencluster in verschiedenen Bakterien postuliert, die im Rahmen dieses Forschungsvorhabens auf ihre Struktur, Biosynthese und Derivatisierungspotential hin untersucht werden sollen. Für Anantin, ein verzweigt-zyklisches Peptid mit antagonistischer Wirkung auf den natriuretic peptide Rezeptor A, sind bezüglich der postulierten Lassostruktur und des Biosynthesegenclusters strukturelle und biochemische Untersuchungen geplant. Desweiteren wird die Biosynthese des makrozyklischen, thioetherverbrückten Subtilosins A aus Bacillus subtiiis in vitro biochemisch und in vivo durch Mutanten-analyse untersucht werden. Aus der Kombination der Genome Mining und der biochemischen und genetischen Ansätze erhoffen wir uns zum ersten Mal ein tieferes Verständnis der Genomorganisation, der Biosynthese und der Umprogrammierung dieser strukturell einzigartigen Peptide zu erhalten.