生体時計に制御される新型アルドステロン酵素を標的とした新しい機序の降圧薬の開発

开发一种针对生物钟控制的新型醛固酮酶的新机制抗高血压药物

基本信息

  • 批准号:
    12J05447
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.92万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2012-04-01 至 2015-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

原発性アルドステロン症は内分泌性高血圧の中で最も頻度の高い病因であるが、その発症に関わる遺伝子の多くが不明なままである。特に、非腫瘍性の特発性アルドステロン症は未だに有効な根本治療法が確立されていない難治性疾患である。特発性アルドステロン症の疾患部、及び特発性アルドステロン症様の病態を示すモデルマウスでは、アルドステロン産生細胞である球状層細胞に特異的に発現する3β-HSD(3β水酸化ステロイド脱水素酵素)が過剰に発現しており、この酵素の過剰発現が副腎からの過剰なアルドステロン産生の原因であると考えられる(Doi et al., J Clin Endocrinol Metab., 2014、Doi et al., Nature Med., 2010)。しかしながら、この球状層特異的3β-HSDの発現制御機構については、その多くが未解明なままであった。申請者は、この酵素の発現制御機構の解明が特発性アルドステロン症の発症機構の解明、及び根本治療薬の開発につながると考えた。そこで申請者は、生体内でアルドステロン産生を亢進させる主要な因子であるアンギオテンシンIIに着目し、アンギオテンシンIIが本酵素の発現を誘導するのか、もし誘導されるのであればどのような分子機構を介するのかを調査した。マウスへのアンギオテンシンIIの投与や、ヒト副腎皮質由来のH295R細胞を用いた実験から、アンギオテンシンIIが本酵素の発現を一過性に亢進することを発見した。H295R細胞を用いたプロモーターアッセイやゲルシフトアッセイ、クロマチン免疫沈降により、核内受容体であるNGFIBが本酵素の発現に関与することを発見した。さらに、siRNAを用いたノックダウンやNGFIBのドミナントネガティブ体を用いた実験から、アンギオテンシンIIによる本酵素の誘導は、NGFIBを介して行われていることを示した。
Original 発 sex ア ル ド ス テ ロ ン disease within は secretory high blood 圧 の で も most in the high frequency の い causes で あ る が, そ の 発 disease に masato わ る heritage 伝 son の く more unknown が な ま ま で あ る. Special に, not swollen sores の te 発 ア ル ド ス テ ロ ン disease は not だ に have sharper な が establish fundamental therapy さ れ て い な い intractable diseases で あ る. , 発 sex ア ル ド ス テ ロ ン disease の disorders, and び 発 sex ア ル ド ス テ ロ ン disease others の pathological を shown す モ デ ル マ ウ ス で は, ア ル ド ス テ ロ ン cells で あ る spherical layer of cells に specific に 発 now す る 3 beta HSD (3 beta water acidification ス テ ロ イ ド dehydrated vegetable enzyme) が through turning に 発 now し て お り, こ の enzyme の through turning 発 now が adrenal か The causes of ら <s:1> なア なア ドステロ ドステロ ドステロ ドステロ であると study えられる (Doi et al., J Clin Endocrinol Metab., 2014, Doi et al., Nature Med., 2010). し か し な が ら, こ の spherical layer specific 3 beta HSD の 発 system now royal institution に つ い て は, そ の more く が not interpret な ま ま で あ っ た. Applicants は, こ の enzyme の 発 system royal institution の now interpret が 発 sex especially ア ル ド ス テ ロ ン disease の 発 disease の uttered, and fundamental treatment 薬 び の open 発 に つ な が る と exam え た. は そ こ で applicants, in vivo で ア ル ド ス テ ロ ン produce を hyperthyroidism さ せ る な main factor で あ る ア ン ギ オ テ ン シ ン II に mesh し, ア ン ギ オ テ ン シ ン II が this enzyme の 発 now を induced す る の か, も し induced さ れ る の で あ れ ば ど の よ う な molecular institutions を interface す る の か を survey し た. マ ウ ス へ の ア ン ギ オ テ ン シ ン II の cast with や, ヒ ト adrenal cortex origin の H295R cells を using い た be 験 か ら, ア ン ギ オ テ ン シ ン II が this enzyme の 発 now を transient に hyperthyroidism す る こ と を 発 see し た. H295R cells を using い た プ ロ モ ー タ ー ア ッ セ イ や ゲ ル シ フ ト ア ッ セ イ, ク ロ マ チ ン immune sink に よ り, within the nuclear capacity body で あ る NGFIB が this enzyme の 発 now に masato and す る こ と を 発 see し た. さ ら に, siRNA を with い た ノ ッ ク ダ ウ ン や NGFIB の ド ミ ナ ン ト ネ ガ テ ィ を ブ body with い た be 験 か ら, ア ン ギ オ テ ン シ ン II に よ る this enzyme induction は の, NGFIB を interface し て line わ れ て い る こ と を shown し た.

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
The gene encoding the type I 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase is acutely induced by Angiotensin II through orphan nuclear receptor NGFIB signaling in human adrenocortical H295R cells
血管紧张素 II 通过人肾上腺皮质 H295R 细胞中的孤儿核受体 NGFIB 信号传导强烈诱导编码 I 型 3β-羟基类固醇脱氢酶的基因
  • DOI:
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Takumi Ota;Masao Doi;Hitoshi Okamura
  • 通讯作者:
    Hitoshi Okamura
Immunolocalization of murine type VI 3β-hydroxysteroid dehydrogenase in the adrenal gland, testis, skin, and placenta
小鼠 VI 型 3β-羟基类固醇脱氢酶在肾上腺、睾丸、皮肤和胎盘中的免疫定位
  • DOI:
    10.1016/j.mce.2013.09.014
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.1
  • 作者:
    Koki Yamamura;Magao Doi;Hida Hayashi;Takumi Ota;Iori Murai;Yunhong Hotta;Rie Komatsu;Hitoshi Okamura
  • 通讯作者:
    Hitoshi Okamura
Angiotensin II triggers transcription of the adrenal gland zona glomerulosa-specific 3β-HSD isoenzyme through de novo synthetic NGFIB pathway
血管紧张素 II 通过从头合成 NGFIB 途径触发肾上腺球状带特异性 3β-HSD 同工酶的转录
  • DOI:
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Takumi Ota;Masao Doi;Hitoshi Okamura
  • 通讯作者:
    Hitoshi Okamura
Adrenal Zona Glomerulosa Cells Exhibit Cell-Autonomous Circadlan Oscillations
肾上腺球状带细胞表现出细胞自主昼夜节律振荡
  • DOI:
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Takumi Ota;Masao Doi;Hitoshi Okamura
  • 通讯作者:
    Hitoshi Okamura
{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

太田 拓巳其他文献

太田 拓巳的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

相似海外基金

血中アンギオテンシンII による成熟海馬神経新生の促進機序の解明
阐明循环血管紧张素II促进成熟海马神经发生的机制
  • 批准号:
    23K14221
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 1.92万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
移植肝線維化に対してアンギオテンシンIIアンタゴニストは治療的効果があるか?
血管紧张素II拮抗剂对移植肝纤维化有治疗作用吗?
  • 批准号:
    26861044
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 1.92万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
アンギオテンシンIIによる味覚修飾作用の解明
阐明血管紧张素 II 的味觉调节作用
  • 批准号:
    10J02420
  • 财政年份:
    2010
  • 资助金额:
    $ 1.92万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
肝腎症候群にたいするアンギオテンシンII受容体拮抗薬の有効制の検討
血管紧张素II受体拮抗剂治疗肝肾综合征的有效性检查
  • 批准号:
    18790906
  • 财政年份:
    2006
  • 资助金额:
    $ 1.92万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
IgA腎症モデルマウスにおけるアンギオテンシンIIの免疫・炎症への関与機構の解明
阐明血管紧张素II参与IgA肾病模型小鼠免疫和炎症的机制
  • 批准号:
    18790583
  • 财政年份:
    2006
  • 资助金额:
    $ 1.92万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
血栓形成におけるアンギオテンシンIIおよびタイプ1レセプターの役割に関する研究
血管紧张素II和1型受体在血栓形成中作用的研究
  • 批准号:
    12770367
  • 财政年份:
    2000
  • 资助金额:
    $ 1.92万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
一酸化窒素によるアンギオテンシンII受容体の遺伝子レベルでの発現調節とその意義
一氧化氮在基因水平调控血管紧张素II受体表达及其意义
  • 批准号:
    09877136
  • 财政年份:
    1997
  • 资助金额:
    $ 1.92万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Exploratory Research
発熱性サイトカインによるACTH反応及び循環反応への脳内アンギオテンシンIIの関与
脑血管紧张素 II 参与促热细胞因子诱导的 ACTH 和循环反应
  • 批准号:
    08670083
  • 财政年份:
    1996
  • 资助金额:
    $ 1.92万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
アンギオテンシンIIによる心臓ペースメーカー細胞のCa電流抑制機序とcGMPの役割
血管紧张素II抑制心脏起搏细胞Ca2+电流的机制及cGMP的作用
  • 批准号:
    08670816
  • 财政年份:
    1996
  • 资助金额:
    $ 1.92万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
肥大型心筋症におけるアンギオテンシンII&ナトリウム利尿ホルモン系の解析
肥厚型心肌病血管紧张素II及利尿钠激素系统分析
  • 批准号:
    07770501
  • 财政年份:
    1995
  • 资助金额:
    $ 1.92万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了