ＰＲＲ発現調節に着目した癌抑制遺伝子ｐ５３による抗ウイルス免疫制御の分子基盤

抑癌基因p53抗病毒免疫调节的分子基础聚焦PRR表达调控

基本信息

批准号：
12J08328
负责人：
田浦学
金额：
$ 2.53万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J08328/
关键词：
癌抑制遺伝子 PRR TLR エイズ HIV-1 潜伏感染 HIV抑制因子 COMMD1 自然免疫 p53 I_KB-α Murr1 Rb E2F1 HHV8

项目摘要

昨年度までの研究では，発癌ウイルスによる自然免疫抑制機構の解明を目的に，発癌ウイルスにより機能が抑制される癌抑制遺伝子p53およびRbによる自然免疫制御機構を解明した．また病原ウイルス潜伏感染における自然免疫制御機構の機能解析を目的に，エイズ原因ウイルスHIV-1に着目し，HIV-1潜伏感染においてCOMMD1/Murr1発現誘導によりTLRおよびサイトカインシグナル応答が顕著に抑制されることを明らかにし，潜伏感染における自然免疫機構の関与を示した．本年度は，これまでHIV抑制因子として知られていたCOMMD1のHIV-1潜伏感染における機能解明を目的とした．その結果，COMMD1はHIV-1潜伏感染を安定化することが示された．特に興味深いことに，COMMD1の発現を抑制すると，潜伏感染していたHIV-1が再活性化し，潜伏感染細胞から放出されることを明らかにした．さらに，詳細な細胞内シグナル解析より，HIV-1潜伏感染細胞ではJAK/PI3Kシグナルの活性化によりCOMMD1が転写誘導されることを示した．以上，本研究では宿主の抗ウイルス自然免疫応答を切り口に展開してきた．その成果として，癌抑制遺伝子p53およびRbによるPRRの発現および機能制御系を示した(Mol. Cell. Biol., 2012)．また，エイズ治療の最適化を目的としたART副作用研究より，副作用誘導性を考慮した創薬研究の可能性を示した(Free Radic. Biol. Med., 2013)．さらにHIV-1潜伏感染に焦点を当てた研究は，HIV抑制因子の１つであるCOMMD1のHIV-1初回感染および潜伏感染における長短二面性を明らかにすることで， HIV抑制因子の定義そのものを再検証する必要性を示唆した( J. Virol., 2015; 熊本大学プレスリリース; 熊本日々新聞)．

直到去年的研究揭示了癌症病毒先天免疫控制的机制，以及癌症抑制基因p53和RB先天免疫控制的机制，其功能受到致癌病毒的抑制。此外，为了分析致病病毒潜在感染的先天免疫控制机制的功能分析，我们专注于引起艾滋病的引起病毒HIV-1，并揭示了HIV-1，TLR和CINTOKINE信号反应中的commd1/murr1在HIV-1中的潜在感染中的诱导是显着抑制的。今年，目的是阐明在潜在的HIV-1感染中Commd1的功能，该功能被称为HIV抑制器。结果表明COMMD1稳定潜在的HIV-1感染。特别令人感兴趣的是，抑制COMMD1表达的人会重新激活潜在感染的HIV-1，并从潜在感染的细胞中释放出来。此外，详细的细胞内信号分析表明，COMMD1是通过激活JAK/PI3K信号在HIV-1中引起的转录诱导的。在这项研究中，我们开发了宿主的抗病毒先天免疫反应作为指导。该结果表明了肿瘤抑制基因p53和Rb对PRR的表达和功能调节（Mol。Cell。Biol。，2012）。此外，旨在优化艾滋病治疗的艺术副作用研究表明，考虑到副作用诱导的药物发现研究的可能性（FreeRadic。Biol。Med。，2013）。此外，关注潜在HIV-1感染的研究表明，有必要通过揭示HIV-1初始和潜在的感染中Commd1的长期和短期双侧性（J. Virol。