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筋強直性ジストロフィーにおけるスプライシング異常と発症機構

强直性肌营养不良的剪接异常和发病机制

基本信息

批准号：
12J08975
负责人：
古戎道典
金额：
$ 1.28万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至 2013
项目状态：
已结题

项目摘要

今年度は、昨年度に引き続き、筋強直性ジストロフィーにおいて筋強直症状の原因となるCLCN1遺伝子の選択的スプライシング異常を、アンチセンスオリゴによるエクソンスキッピングにより改善する治療法の開発を行った。昨年度に確立したアンチセンスオリゴのデリバリー法、および、モデルマウスの筋強直症状を計測できる筋電図測定系を用いて、アンチセンスオリゴの投与による筋強直性ジストロフィーの治療法の効果を検証し、新たなアンチセンス治療法を確立することができた。また、マウスで確立した治療法をヒトに応用するため、ヒトの遺伝子ホモログに対してアンチセンスオリゴを設計し、治療効果の見込まれるオリゴ配列を培養細胞モデル系で同定することができた。一方で、より根治的な治療法として、筋強直性ジストロフィーの原因となる伸長CUGリピートRNAを無毒化するアンチセンスオリゴ配列を検討した。その結果、モデルマウスにおいて異常となっていた複数の選択的スプライシング異常を全身の複数の骨格筋において改善することが可能となった。筋強直性ジストロフィーは、未だに効果的な治療法が確立されておらず、これらの成果は治療法の開発において重要な知見をもたらすものである。また、MBNL1タンパク質がmRNAの3'UTRに結合することで、遺伝子発現にどのような影響を及ぼすのかをルシフェラーゼアッセイを用いて観察を行った。これについては、現在、その影響を検証中である。

This year and last year, we have been discussing the causes of tendon stiffness symptoms and the abnormal development of the selection mechanism of CLCN1 genes, and the development of treatments that can be improved through the use of an electronic control system. In the past year, we have established a new method for the measurement of muscle stiffness symptoms, such as muscle tone, muscle tone and muscle tone. The treatment method was established and the results of the treatment were analyzed. A method of treatment is proposed to investigate the causes of muscle rigidity and the distribution of non-toxic substances. The result is that there are several possible ways to improve the quality of the product. The treatment method of muscle rigidity is established, and the result of muscle rigidity is important to the development of muscle rigidity. The 3'UTR of MBNL1 protein binds to the mRNA, and the mRNA expression is affected by the mRNA expression. This is the first time I have ever seen such a thing.