Study on molecular mechanism underlying genomic susceptibility to congenital hypomyelinating leukodystrophy

先天性低髓鞘性脑白质营养不良基因组易感性分子机制研究

基本信息

  • 批准号:
    23659531
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.33万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
  • 财政年份:
    2011
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2011 至 2012
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Pelizaeus-Merzbacher disease (PMD) is inherited intractable disorder characterized by hypomyelination of central nervous system. Genomic duplication containing PLP1 gene is the most common cause of PMD. However, it is unknown as to why duplication is the most common cause of PMD. We hypothesized that there may be a genomic structural feature that predispose this genomic region for susceptibility of genomic rearrangement. We tested this hypothesis by applying numerous DNA samples from PLP1 duplication patients for high-resolution genomic analysis to delineate molecular mechanism underlying the abnormal genomic rearrangement resulting in PLP1 duplication. We designed a high-resolution custom CGH array specific to the PLP1 genomic region and analyzed 70 PMD cases with duplication. We confirmed genomic duplications involving PLP1 in all cases. Duplicated segments vary in length and region. No common breakpoint was found in either proximal or distal breakpoints, although distal breakpoints tend to cluster within a few thousands kb region enriched with segmental duplication. We also found interruption of duplication by single copy or triplicated copy segments in some cases, indicating a complex mechanism underlying genomic rearrangement. We are examining the recombination junction fragments in these cases at the nucleotide level.
Pelizaeus-Merzbacher病(PMD)是一种以中枢神经系统髓鞘形成不足为特征的遗传性难治性疾病。含有PLP 1基因的基因组重复是PMD最常见的原因。然而,目前还不清楚为什么重复是PMD最常见的原因。我们假设,可能有一个基因组结构特征,使该基因组区域易受基因组重排的影响。我们测试了这一假设,通过应用大量的DNA样本PLP 1重复患者的高分辨率基因组分析,描绘的异常基因组重排导致PLP 1重复的分子机制。我们设计了一个高分辨率的定制CGH阵列,具体到PLP 1基因组区域,并分析了70例PMD的重复。我们证实了所有病例中涉及PLP 1的基因组重复。重复片段的长度和区域各不相同。在近端或远端断裂点中没有发现共同的断裂点,尽管远端断裂点倾向于聚集在富含节段性重复的数千kb区域内。我们还发现在某些情况下,单拷贝或三拷贝片段的复制中断,表明基因组重排的复杂机制。我们正在核苷酸水平上检查这些病例中的重组连接片段。

项目成果

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专利数量(0)
Treating Pelizaeus-Merzbacher disease with clinically applicable compounds, curumin and chloroquine: preclinical studies
用临床适用的化合物、姜黄素和氯喹治疗 Pelizaeus-Merzbacher 病:临床前研究
  • DOI:
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Ken Inoue;Toshifumi Morimura;Yurika Numata;Li-Hua Yu;Leo Gotoh;Ryoko Yamamoto;Naoko Inoue;Barbara Antalfy;Kimiko Deguchi;Hitoshi Osaka;Yu-ichi Goto
  • 通讯作者:
    Yu-ichi Goto
Pelizaeus-Merzbacher 病の治療法開発への試み
尝试开发 Pelizaeus-Merzbacher 病的治疗方法
  • DOI:
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    井上 健;守村敏史;沼田有里佳;Li-Hua Yu;後藤玲央;山本良子;井上直子;出 口貴美子;小坂 仁;後藤雄一
  • 通讯作者:
    後藤雄一
軽症型Pelizaeus-Merzbacher 病の分子病態:患者の皮膚由来の線維芽細胞、iPS 細胞による病態解析
轻度 Pelizaeus-Merzbacher 病的分子病理学:使用患者皮肤来源的成纤维细胞和 iPS 细胞进行病理分析
  • DOI:
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    沼田 有里佳;涌澤 圭介;植松 貢;大 沼 晃;後藤 雄一;井上 健
  • 通讯作者:
    井上 健
超早産児の虚血性脳傷害モデルマウスを用いた解析;第3報
使用极早产儿缺血性脑损伤小鼠模型进行分析;第三份报告
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Fukuda;A.;et al;出口貴美子 他
  • 通讯作者:
    出口貴美子 他
新たな超早産児の虚血性脳傷害モデルマウスを用いた解析(続報)
使用新的早产儿缺血性脑损伤小鼠模型进行分析(后续)
  • DOI:
  • 发表时间:
    2011
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    出口貴美子;久保健一郎;仲島一範;井上 健
  • 通讯作者:
    井上 健
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    $ 2.33万
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