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Regulation der biphasischen Ca2+-Mobilisierung in aktivierten B-Zellen

活化 B 细胞中双相 Ca2 动员的调节

基本信息

批准号：
5412700
负责人：
Professor Dr. Jürgen Wienands
金额：
--
依托单位：
Institut für Zelluläre und Molekulare Immunologie
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Units
财政年份：
2003
资助国家：
德国
起止时间：
2002-12-31 至 2011-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5412700?language=en
关键词：
Regulation der biphasischen Ca2+Mobilisierung

项目摘要

Die Entwicklung von B-Lymphozyten und deren Funktion für eine humorale Immunantwort ist abhängig von Signalen des B-Zell-Antigenrezeptors (BCR). Durch eine Vielzahl von biochemischen und genetischen Studien wurde das zytoplasmatische Adapterprotein SLP-65 (SH2 domain-containing leukocyte adaptor of 65 kDa) als ein BCR-proximales Effektormolekül identifiziert, das für die Signaltransduktion unerlässlich ist. SLP-65 ist enzymatisch inert, besitzt aber eine Vielzahl von Protein-Protein-Interaktionsdomänen über die es stimulations-unabhängige und stimulations-abhängige Signalwege, wie die Mobilisierung des zentralen second messenger Ca2+, kontrolliert. Defekte in der Expression oder Funktion von SLP-65 führen beim Menschen zu einer vollständigen Blockierung der B-Zellentwicklung und zum Ausfall der humoralen Immunantwort. Diese Schlüsselrolle von SLP-65 wird von dem B-lymphotrophen Epstein-Barr-Virus (EBV) missbraucht, um nach Infektion der B-Zellen eine lebenslange Persistenz zu etablieren. Grundlegende Details zur Funktionsweise von SLP-65 sowohl in normalen als auch in EBV-infizierten B-Zellen sind nach wie vor unverstanden. Kernpunkte des hier beantragten Forschungsvorhabens sind (1) die strukturelle Kopplung von SLP-65 an den BCR und Rekrutierung von SLP-65-Signalkomplexen an die Plasmamembran; (2) die Zusammensetzung der von SLP-65 aufgebauten Proteinkomplexe mit besonderem Focus auf ein postuliertes Bindeglied zwischen SLP-65 und Integrinen zur Steuerung von Zelladhäsionsprozessen; (3) die molekularen Mechanismen der EBV-kontrollierten Signalfunktion(en) von SLP-65; (4) Analyse der Röntgenstruktur von SLP-65 und dem verwandten SLP-76 aus T-Zellen. Methodisch kommen dabei biochemische, molekularbiologische und biophysikalische Techniken zum Einsatz.

B-Zell-抗原受体（BCR）的信号转导是B-Zell-抗原受体的重要组成部分。通过生物化学和遗传学的研究，我们发现浆体衔接蛋白SLP-65（65 kDa的含SH 2结构域的白细胞衔接蛋白）是一种BCR近端效应分子，这对于信号转导来说是一个未知的发现。SLP-65是酶惰性的，因为它是一种蛋白-蛋白-蛋白质间相互作用的酶，它是刺激-非抑制性和刺激-抑制性信号通路，就像第二信使Ca 2+的移动一样，控制。SLP-65的表达或功能缺陷可导致B-Zellentwicklung的大量阻断和体液免疫缺陷。SLP-65的Schlüsselrolle可能与B淋巴细胞嗜人EB病毒（EBV）有关，但B淋巴细胞感染后可能会持续存在。SLP-65在正常情况下的功能的基本细节在EB病毒感染的B-Zellen中也是如此。研究结果的核心是：（1）SLP-65的结构与BCR的结合，以及SLP-65-信号复合物与等离子体的关系;（2）SLP-65与蛋白复合物的结合，以及SLP-65与蛋白质复合物的结合，以及SLP-65与蛋白质复合物的结合，以及SLP-65与蛋白质复合物的结合，以及SLP-65与蛋白质复合物的结合;（3）EBV对SLP-65的信号转导作用的分子机制;（4）SLP-65的放射性结构分析和T-Zellen对SLP-76的观察。生物化学、分子生物学和生物物理学技术是生物医学的主要内容。