Untersuchung molekularer Mechanismen der NF-kappaB/NRF (NF-kappaB Repressing Faktor) Interaktion und ihre Rolle bei der Transkriptionsregulation

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Die Auslösung und Koordination der angeborenen und erworbenen Immunabwehr bedürfen der Aktivierung einer Vielzahl von konstitutiven sowie induzierbaren Transkriptionsfaktoren. Als zentraler Mediator der akuten Immunabwehr koordiniert der aktivierbare Transkriptionsfaktor NF-kB die Expression einer Vielzahl von Cytokinen, Chemikinen, Adhäsionsmolekülen und MHC Proteinen. Natur und Ausmaß dieser Genaktivierungen hängen jedoch sehr stark von weiteren Transkriptionsfaktoren ab, die mit NF-kB interagieren. Der von uns identifizierte und aufgrund seiner zuerst detektierten Eigenschaft als NF-kB Repressing Factor (NFR) benannter Faktor ist ein konstitutiver phosphorylierter Transkriptionsfaktor. NRF inhibiert die NF-kB Aktivität durch eine direkte und starke Protein-Protein-Interaktion und unterbindet dadurch die basale Expression mehrerer pro-inflammatorischer Gene. Später konnten wir zeigen, dass NRF eine duale Funktion ausübt: In unbehandelten Zellen reprimiert er mehrere Zielgene, dagegen verliert er diese Eigenschaft bei Stimulation der Zellen und wird zum Koaktivator. Daher bietet die Modulation von NFR-Funktion und seine Interaktion mit NF-kB eine effektive und spezifische therapeutische Strategie für Immunerkrankungen dar. Ziel dieses Projektes ist die Kartierung der Interaktions- und Repressionsdomäne von NRF. Die Ergebnisse sollen zur Entwicklung inhibitorischer Peptide und/oder dominant-negativer Mutanten von NRF beitragen.