Identifizierung molekularer Mechanismen der Cholestase-induzierten Leberfibrose

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Die Progression cholestatischer Lebererkrankungen führt über die Fibrose zur Zirrhose der Leber. Die Lebertransplantation stellt dann die einzige kurative Therapieoption dar. Diese Indikation ist für 13% aller Lebertransplantationen in Europa verantwortlich. Der Akkumulation und Toxizität hydrophober Gallensäuren wird in diesem Krankheitsprozess eine zentrale Rolle zugesprochen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind aber nur unzureichend verstanden. Im Rahmen dieses Projekts sollen daher i) Signalwege Gallensäure-induzierter Toxizität in primären humanen Hepatozyten charakterisiert werden, ii) Mechanismen der Aktivierung hepatischer Sternzellen (HSC) infolge hepatozellulärer Apoptose im humanen Modell in-vitro entschlüsselt werden und iii) die Bedeutung hepatozellulärer Apoptose für Leberschädigung und Fibrose in Modellen akuter und chronischer Cholestase untersucht werden. Für das Projekt wird ein neues Mausmodell Cholestase-assoziierter Fibrose etabliert, das diese Analysen erstmals unter chronischen Bedingungen ermöglicht. Die hier vorgestellten Untersuchungen können unser mechanistisches Verständnis der Pathogenese chronisch cholestatischer Erkrankungen verbessern und zur Identifizierung neuer therapeutischer Möglichkeiten führen.