The role of cytosolic and ER-resident proteases for the antigen processing in human tumors

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Eine wesentliche Voraussetzung für die Generierung von MHC Klasse I-restringierten T-Zellantworten ist eine effektive Antigenprozessierung und -präsentation. An diesem Prozess sind insbesondere das Proteasom, aber auch nicht-proteasomale zytosolische und endoplasmatisches Retikulum (ER)-residente Proteasen beteiligt. Die zytosolische Endpeptidase Thimet-Oligopeptidase /TOP) degradiert eine Vielzahl von antigenen Peptiden, während die ER-residente Aminopeptidase ERAAP/ERAP1 die Peptidlänge durch N-terminales Verkürzen des Peptides optimiert. so stellen beide Peptidasen potentielle Faktoren für die Manipulation des MHC Klasse I-Antigenprozessierungsweges und damit auch therapeutische Zielstrukturen dar. In diesem Kontext ist die detaillierte Charakterisierung von TOP und ERAAP/ERAP1 in Tumoren von Bedeutung. Dabei zielt der vorliegende Antrag auf die Analyse der Struktur, des konstitutiven und regulierten mRNA- und Proteinexpressionsmusters und der Funktion beider Peptidasen in normalen, nicht malignen Zellen sowie in Tumorzellen/Läsionen unterschiedlicher Histologie ab. Im weiteren wird die Rolle von TOP und ERAAP/ERAP1 für eine effiziente Tumor-spezifische Immunantwort definiert sowie TOP und ERAAP/ERAP1-regulierte bzw. assoziierte Proteine identifiziert.