Untersuchungen zur Gewebe-Integration von Biomaterialien bei selektive Blockade der TNFa-abhängigen MMP-2 Expression

点击翻译按钮获取中文摘要

Der Einsatz von Biomaterialien (meshes) in der operativen Versorgung von Bauchwandbrüchen ist eine etablierte chirurgische Methode. Die verwendeten Polymere induzieren eine ausgeprägte Fibrose und chronische Entzündungsreaktion. Matrixmetalloproteinasen (MMPs), insbesondere MMP-2 (Gelatinase A, 72 kDa Typ IV Kollagenase), sind am remodeling der Extrazellularmatrix (ECM) und somit an der Fibrogenese maßgeblich beteiligt. In vitro wird die MMP-2-Expression in Fibroblasten durch Kontakt mit Biomaterialien sowohl auf Protein- als auch auf RNA-Ebene Material-abhängig hochreguliert. Im vorliegenden Projekt soll systematisch die Lokalisation und zeitliche Abhängigkeit der MMP-2 Genregulation in vivo charakterisiert werden. Durch Verwendung eines transgenen Tiermodells (CD1, outbred) mit Integration eines LacZ Gens, das in seiner Expression durch Sequenzen der MMP-2 Promotorregion reguliert wird, soll eine Bestimmung bedeutsamer cis-regulatorischer Elemente erfolgen. Drei unterschiedliche Stämme, die homozygot für das MMP-2 Promotor/LacZ-Gen sind (-16861+423, -1241/+423, -1686/+423) stehen zur Verfügung. Mit Hilfe dieser Ergebnisse wird angestrebt, beteiligte trans-regulierende Faktoren zu identifizieren. Eine Aufklärung der molekularen Mechanismen der MMP-2 Genregulation erfolgt mit dem Ziel einer zukünftigen Modifikation von Biomaterialien, die eine erleichterte Integration in eine stabile Narbe ermöglicht und somit den langfristigen chirurgischen Erfolg verbessert.