Untersuchungen zur Regulation des gewebe-spezifischen Spleißvorgangs von Exon16 während der Erythropoiese

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Alternatives pre-mRNA Spleißen spielt eine essentielle Rolle bei der Regulation der Genexpression während der Differenzierung von Säugerzellen. Zur Untersuchung der Spleißregulation während der Erythropoiese wird als Modellsystem der SpleißWechsel des 4.1R Exon16 verwendet. Dieses Exon wird in frühen erythroiden Zellen übersprungen, aber in späten Erythroblasten eingebaut, was zur Synthese von neuen 4.1 Proteinisoformen führt, die das Erythrozyten-Membran-Skelett stabilisieren. Es konnten mehrere cis-regulatorische Elemente in der pre-mRNA und mindestens zwei RNA Bindeprotein Spleißfaktoren identifiziert werden, die das Spleißen von Exon16 inhibieren oder verstärken. Eins dieser Proteine, hnRPN A1, rephmiert durch die Bindung an Silencer-Elemente innerhalb des Exon16 das Spleißen des Exons. In Erythroblasten wirkt sich eine Herunterregulierung des Al Proteins entscheidend auf den Spleiß-Wechsel aus. Die Arbeit wird sich mit der Untersuchung putativer Silencer-EnhancerInteraktionen innerhalb des Exon16 befassen. Weiterhin werden die Enhancer-Wechselwirkungen im stromabwärts gelegenen Intron charakterisiert und dabei untersucht, in wie weit das Intron als direkter oder indirekter Gegenspieler auf den Silencer im Exon fungiert. Dabei liegt das Hauptaugenmerk auf der Charakterisierung eines neu identifizierten Spleiß-Aktivators der Fox-Familie. Abschließend wird die Bedeutung die Ergebnisse für die erythroide Differenzierung untersucht.