Einfluss von Interaktionen zwischen Tumorzellen und Tumorassoziierten Makrophagen auf die maligne Invasion

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Das sog. Gewebe-Remodeling ist eine entscheidende Voraussetzung für die Invasion von Tumorzellen. Wesentlich dafür sind die Matrix-Metalloproteasen (MMPs), Enzyme, die nicht nur von den malignen Zellen selbst, sondern auch von den benignen Zellen der Umgebung, insbesondere den Tumor-assoziierten Makrophagen (TAM), produziert werden. Es gibt Hinweise, dass vom Tumor stammende Moleküle in den TAM invasionsfördemde Aktivitäten auslösen können, die genaue Natur dieser Interaktionen ist jedoch noch ungeklärt. In einem Ko-Kultur-Modell konnten wir zeigen, dass die Ko-Kultivierung von Mamma-Karzinom-Zellfinien mit Makrophagen zu einer TNF-a abhängigen Hochregulation von MMPs in den Makrophagen und zu einer Steigerung der Tumorzell-Invasion führt. Ziel des beantragten Projektes ist es, die zugrundeliegenden Mechanismen näher einzugrenzen. Im Labor von Frau Prof. Balkwill (London) stehen dazu verschiedene TNF-a und TNF-a-Rezeptor defiziente Mausstämme zur Verfügung. Anhand von daraus generierten Zellinien sollen Untersuchungen zur Invasivität, MMP-Regulation, Expression von TNF-a, weiteren Zytokinen und Chemokinen sowie den entsprechenden Signaltransduktionswegen erfolgen. In einer zweiten Phase ist die Analyse und gezielte Beeinflussung der als wesentlich erkannten Faktoren in vivo an denselben Mausmodellen geplant. Die Resultate könnten als Basis für eine spezifische anti-invasive Therapie solider Tumoren dienen.