ストレス条件下の神経新生におけるシクロオキシゲナーゼとプログラニュリンの相互作用

海馬歯状回では成熟後の個体においても恒常的に神経の新生が行われている。近年、ストレス条件下にある動物ではこの神経新生が抑制されることが明らかとなった。我々は以前、脳内でのストレス情報仲介因子としてシクロオキシゲナーゼ―２（COX-2）を同定した。一方、我々は成長因子プログラニュリン（PGRN）が性ステロイドや走行運動による神経新生の促進を仲介することを見出している。そこで本研究では、急性感染ストレスモデルとしてリポ多糖（LPS）の腹腔内投与を行い、海馬でのストレス性神経新生抑制機構におけるCOX-2関連シグナルとPGRNの役割を明らかにすることを目的としている。LPSは海馬での神経新生を抑制する一方でCOX-2関連シグナルを活性化すること、またこの減少はCOX-2の阻害により重篤化することが明らかとなり、COX-2関連シグナルが海馬での神経新生に対して保護的な役割をもつことが示された。さらに、ストレスにより分泌が増加するグルココルチコイドは、このCOX-2関連シグナルを抑制することにより神経新生を抑制することが示された。一方、LPS投与により海馬におけるPGRNの発現が増加してミクログリアの過剰な活性化、リソソーム関連遺伝子や炎症性サイトカインの発現を抑制するとともに、神経新生の抑制を緩和することが明らかとなった。このことは、PGRNはLPSによって誘発される神経炎症を抑制することにより神経新生を維持していることを示唆している。本研究によりストレスによる海馬神経新生の抑制機構の一端が明らかとなり、ストレスによる認知機能の低下や鬱病の発症機序の解明にも大きく寄与することが期待される。

海馬歯状回では成熟後の個体においても恒常的に神経の新生が行われている。近年、ストレス条件下にある動物ではこの神経新生が抑制されることが明らかとなった。我々は以前、脳内でのストレス情報仲介因子としてシクロオキシゲナーゼ―２（COX-2）を同定した。一方、我々は成長因子プログラニュリン（PGRN）が性ステロイドや走行運動による神経新生の促進を仲介することを見出している。そこで本研究では、急性感染ストレスモデルとしてリポ多糖（LPS）の腹腔内投与を行い、海馬でのストレス性神経新生抑制機構におけるCOX-2関連シグナルとPGRNの役割を明らかにすることを目的としている。LPSは海馬での神経新生を抑制する一方でCOX-2関連シグナルを活性化すること、またこの減少はCOX-2の阻害により重篤化することが明らかとなり、COX-2関連シグナルが海馬での神経新生に対して保護的な役割をもつことが示された。さらに、ストレスにより分泌が増加するグルココルチコイドは、このCOX-2関連シグナルを抑制することにより神経新生を抑制することが示された。一方、LPS投与により海馬におけるPGRNの発現が増加してミクログリアの過剰な活性化、リソソーム関連遺伝子や炎症性サイトカインの発現を抑制するとともに、神経新生の抑制を緩和することが明らかとなった。このことは、PGRNはLPSによって誘発される神経炎症を抑制することにより神経新生を維持していることを示唆している。本研究によりストレスによる海馬神経新生の抑制機構の一端が明らかとなり、ストレスによる認知機能の低下や鬱病の発症機序の解明にも大きく寄与することが期待される。