20α-水酸化ステロイド脱水素酵素による新規ニューロステロイド代謝に関する研究

近年、脳内においてもステロイドが合成され、神経回路の形成や神経伝達の調節に重要な役割を果たしていることが明らかになっている。このような脳内のステロイドはニューロステロイドと呼ばれ、主としてプロゲステロンが3α-水酸基還元酵素や5α-還元酵素により代謝されたステロイドから構成されている。一方、我々は最近、プロゲステロンを20α-ジヒドロプロゲステロン(20α-OHP)に代謝する酵素である20α-水酸化ステロイド脱水素酵素(20α-HSD)が脳内で発現していることを見出した。本研究は、20α-HSDがニューロステロイド代謝酵素として神経興奮の制御に関与していることを明らかにし、脳内における本酵素の新規機能を実証することを目的としている。我々が作出した、EGFPを挿入したターゲテイングベクターによって20α-HSD遺伝子をノックアウトしたマウス(KO)、および野生型マウス(WT)を用いて脳内における20α-HSDの発現を解析した結果、WTマウスの脳内において20α-HSDのmRNAおよび酵素活性が検出されるとともに、海馬、扁桃体を含む脳の様々な部位でEGFP蛋白の発現が確認された。また、KOではWTよりも脳内プロゲステロン濃度が高く、20α-OHP濃度が低い傾向が見られた。強制水泳試験を行ったところ、KOではWTよりも不動時間が長く、うつ傾向が強いことが示された。さらに、20α-OHPを投与した結果、WTでは効果は認められなかったが、KOでは不動時間の短縮が認められた。これらの結果より、20α-HSDがニューロステロイド代謝に関与し、20α-HSDによってプロゲステロンから産生される20α-OHPが抗うつ作用を持つことが強く示唆された。

近年、脳内においてもステロイドが合成され、神経回路の形成や神経伝達の調節に重要な役割を果たしていることが明らかになっている。このような脳内のステロイドはニューロステロイドと呼ばれ、主としてプロゲステロンが3α-水酸基還元酵素や5α-還元酵素により代謝されたステロイドから構成されている。一方、我々は最近、プロゲステロンを20α-ジヒドロプロゲステロン(20α-OHP)に代謝する酵素である20α-水酸化ステロイド脱水素酵素(20α-HSD)が脳内で発現していることを見出した。本研究は、20α-HSDがニューロステロイド代謝酵素として神経興奮の制御に関与していることを明らかにし、脳内における本酵素の新規機能を実証することを目的としている。我々が作出した、EGFPを挿入したターゲテイングベクターによって20α-HSD遺伝子をノックアウトしたマウス(KO)、および野生型マウス(WT)を用いて脳内における20α-HSDの発現を解析した結果、WTマウスの脳内において20α-HSDのmRNAおよび酵素活性が検出されるとともに、海馬、扁桃体を含む脳の様々な部位でEGFP蛋白の発現が確認された。また、KOではWTよりも脳内プロゲステロン濃度が高く、20α-OHP濃度が低い傾向が見られた。強制水泳試験を行ったところ、KOではWTよりも不動時間が長く、うつ傾向が強いことが示された。さらに、20α-OHPを投与した結果、WTでは効果は認められなかったが、KOでは不動時間の短縮が認められた。これらの結果より、20α-HSDがニューロステロイド代謝に関与し、20α-HSDによってプロゲステロンから産生される20α-OHPが抗うつ作用を持つことが強く示唆された。