皮膚免疫応答におけるＣＯＸ阻害薬の薬理作用の検討およびプロスタノイドの役割の解明

研究 COX 抑制剂对皮肤免疫反应的药理作用并阐明前列腺素的作用

• 批准号: 14J05400
• 负责人: 野々村 優美
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J05400/
• 关键词: NSAIDs; PAR-2; クラスリン; cAMP; PGE2-EP2; アトピー性皮膚炎; TSLP; KLK5; PAR2; PGE2; EP2; インドメタシン; 皮膚免疫反応; Th1型免疫反応; Th2型免疫反応; COX阻害薬; IL-4

昨年度までの研究により、シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害薬であるインドメタシンは抗炎症作用を持つにもかかわらずTh2型皮膚免疫反応においては炎症を増強すること、そのメカニズムとして、PGE2-EP2を介し、ケラチノサイトからの胸腺間質性リンパ球新生因子(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)産生の増強がかかわっていることが示唆された。In vitroでケラチノサイトをPGE2-EP2アゴニストを用いて刺激すると、細胞膜上のPAR-2が細胞膜から細胞内へ移動する(internalization)という現象が誘導された。また、インドメタシンを塗布したマウス耳介皮膚ではケラチノサイト細胞膜上のPAR-2の発現が増強していた。以上より、PGE2-EP2シグナルはケラチノサイト細胞膜上のPAR-2のinternalizationを誘導することでTSLP過剰産生に対して抑制的に働くと考えられた。さらに、in vitro での検討で、EP2 アゴニストによってPAR-2がリン酸化され、PAR-2はcAMPでもリン酸化された。クラスリン阻害剤を添加すると、この現象が阻害された。さらに、PGE2-EP2刺激で細胞表面のPAR-2の発現が抑制され、クラスリン阻害剤を添加すると、PGE2-PE2刺激の効果は観察されなかった。以上から、ケラチノサイトにおいて、PGE2-EP2刺激によってcAMPを介してPAR-2リン酸化を生じ、PAR-2 internalizationが誘導されること、この現象はクラスリン依存性であることが示された。以上から、NSAIDsによるアトピー増悪のメカニズムの一つとして、NSAIDsによりPGE2産生が阻害され、EP2を介したPAR-2 internalizationが抑制されて、Th2型反応が促進されるという機序が考えられた。

The study conducted last year showed that the anti-inflammatory effect of COX inhibitor on Th2 type skin immune response increased inflammation, PGE2-EP2 expression and thymic stromal lymphocyte protein (TSLP) production. In vitro, PAR-2 and PAR-2 on the cell membrane were stimulated by PGE2-EP2, and the intracellular migration of PAR-2 on the cell membrane was induced. The expression of PAR-2 on the cell membrane of the skin was increased. PGE2-EP2 is the most potent inhibitor of PAR-2 in cell membranes. In addition, in vitro detection, EP2 detection, PAR-2 detection, PAR-2 detection and cAMP detection This phenomenon is caused by the addition of a blocking agent. In addition, the expression of PAR-2 on the cell surface was inhibited by PGE2-EP2 stimulation, and the effect of PGE2-PE2 stimulation was observed by the addition of anti-PAR inhibitors. The above phenomena are shown in the dependence of PAR-2 acidification, PAR-2 internalization, and cAMP on PGE2-EP2 stimulation. The mechanism of PGE2 inhibition, PAR-2 internalization and Th2-type reaction promotion was examined.

项目成果

Immunological analysis of metastatic melanoma patients treated with nivolumab; Is the Th9 subset a possible biomarker of treatment efficacy?

使用纳武单抗治疗的转移性黑色素瘤患者的免疫学分析；

• 发表时间: 2016
• 作者: Nonomura Y;Otsuka A;Seidel JA;Nakashima C;Kabashima K
• 通讯作者: Kabashima K

Dual CD4/CD8-positive Ichthyosiform Mycosis Fungoides with Lymph Node, Peripheral Blood and Cardiac Involvement: A Case Report.

CD4/CD8 双阳性鱼鳞状蕈样肉芽肿伴淋巴结、外周血和心脏受累：病例报告。

• DOI: 10.2340/00015555-2305
• 发表时间: 2016
• 期刊: Acta Derm Venereol
• 作者: Kaku Y;Otsuka A;Tanizaki H;Shibuya R;Endo Y;Nonomura Y;Hirata M;Fujimoto M;Ohmori K;Sakurai T;Kabashima K.
• 通讯作者: Kabashima K.

Peripheral blood Th9 cells are a possible pharmacodynamics biomarker of nivolumab treatment efficacy in metastatic melanoma patients

外周血 Th9 细胞是纳武单抗治疗转移性黑色素瘤患者疗效的可能药效学生物标志物

• 发表时间: 2016
• 作者: Nonomura Y;Otsuka A;Seidel JA;Nakashima C;Kabashima K
• 通讯作者: Kabashima K

Decreased Filaggrin Level May Lead to Sweat Duct Obstruction in Filaggrin Mutant Mice.

丝聚蛋白水平降低可能导致丝聚蛋白突变小鼠的汗管阻塞。

• DOI: 10.1016/j.jid.2016.07.036
• 发表时间: 2017
• 期刊: J Invest Dermatol
• 影响因子: 6.5
• 作者: Rerknimitr P;Tanizaki H;Yamamoto Y;Amano W;Nakajima S;Nakashima C;Nonomura Y;Wititsuwannakul J;Miyachi Y;Otsuka A;Kabashima K.
• 通讯作者: Kabashima K.

Vascular endothelial growth factor partially induces pruritus via epidermal hyperinnervation in imiquimod-induced psoriasiform dermatitis in mice.

在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病皮炎中，血管内皮生长因子通过表皮过度神经支配部分诱导瘙痒。

• DOI: 10.1016/j.jdermsci.2016.04.008
• 发表时间: 2016
• 期刊: J Dermatol Sci
• 影响因子: 4.6
• 作者: Wong LS;Otsuka A;Yamamoto Y;Nonomura Y;Nakashima C;Honda T;Dainichi T;Kitoh A;Nakajima S;Hirakawa S;Miyachi Y;Kabashima K.
• 通讯作者: Kabashima K.