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骨格筋特異的遺伝子改変マウスを用いたロイシンによる骨格筋量制御の分子機構解明

使用骨骼肌特异性转基因小鼠阐明亮氨酸诱导的骨骼肌质量控制的分子机制

基本信息

批准号：
14J06560
负责人：
吉村亮二
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kyoto Prefectural University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J06560/
关键词：
ロイシン PGC1α mTOR経路 mTORC1経路

项目摘要

食品中のロイシンは、タンパク質の基質となるだけでなく、筋タンパク質合成を促進することが知られている。その作用は、ロイシンがリン酸化酵素である哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）を活性化し、その下流にある真核生物翻訳開始因子4E結合タンパク質（4EBP）のリン酸化を増加させることで生じる。一方、転写共役因子であるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ転写共役因子1α（PGC1α）はミトコンドリア合成、赤筋化を誘導する。ミトコンドリア異常は加齢性筋肉減弱症（サルコペニア）の原因候補である。そこで本研究では、PGC1αがロイシンによるタンパク質合成促進に寄与しているか骨格筋特異的PGC1α遺伝子欠損マウス（PGC1α-KO）を用いて検討した。野生型マウスの骨格筋ではロイシン投与により4EBPのリン酸化が増加した。しかし、PGC1α-KOでは、4EBPのリン酸化はほとんど増加していなかった。このことから、PGC1αがロイシンによるmTORの活性化に寄与していることが示唆され、本研究結果はサルコペニア治療法開発に貢献するものと考えられた。この結果は英文誌に発表した（Phosphorylation of 4EBP by oral leucine administration was suppressed in the skeletal muscle of PGC1α knockout mice. Biosci Biotechnol Biochem. 80(2):288-90. 2016.）。次に、mTORの抑制分子について解析した。しかし、WT、PGC1α-KOの両マウスでロイシン投与によるmTORの抑制分子への変化は観察されなかった。このことから、PGC1α-KOにおいて観察されたmTOR活性の低下には今回測定した抑制分子は関係しないことが明らかとなった。

Food is a food product that promotes the synthesis of food substances. The function of the enzyme is to activate the mammalian target protein (mTOR) and to increase the activity of the eukaryotic initiation factor 4E in combination with the protein (4EBP). One side, write a common service factor, select a common service factor, promote the activation of the receptor γ, write a common service factor 1α (PGC1 α), and induce the synthesis of a common service factor. A candidate for the cause of the disease. In this study, PGC 1α was used to investigate the effect of PGC 1α-KO on protein synthesis. The wild type has increased its activity. PGC1α-KO The results of this study suggest that PGC1α may contribute to the development of mTOR therapy. This result was reported in English (Phosphorylation of 4EBP by oral leucine administration was suppressed in the skeletal muscle of PGC1α knockout mice. Biosci Biotechnol Biochem. 80(2):288-90. 2016.）。Next, mTOR and inhibitor molecules are analyzed. WT1, PGC1α-KO and MTOR inhibitor molecules were detected. PGC1α-KO was detected in the presence of low mTOR activity, and the inhibitory molecular relationship was determined.