アストロサイトのＰＭＡＴを介した新規モノアミン取り込み機構について

ニューロンに発現するモノアミントランスポーターは、シナプス間隙におけるモノアミン系神経伝達物質の濃度を調節し、神経活動の恒常性を維持する上で非常に重要な役割を持っている。事実、トランスポーターを標的とした薬剤は、精神疾患などの治療に広く用いられている。近年ニューロンだけでなく支持細胞であるアストロサイトがシナプス間隙におけるモノアミン系神経伝達物質の濃度調節に関与していることが分かってきたが、そのメカニズムは未だ不明なままであった。そのため、これらのメカニズムが明らかにすることで、更なる精神疾患の病態の解明や、新規治療標的の開発に繋がると考え、実験に着手した。まず、培養細胞を用いたin vitroの実験により、アストロサイトにおけるモノアミン取り込み能およびそのメカニズムを検討した。その結果、新規モノアミントランスポーターであるplasma membrane monoamine transporter (以下PMAT) が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。次に、生体におけるPMATの役割を明らかにするため実験を行った。まず、マウスを用い、脳部位ごとにPMATの発現量を定量PCRにより検討を行った。その結果、ほとんどの脳部位において、セロトニントランスポーターや、ノルエピネフリントランスポーターに比べ、PMATが非常に多く発現していることが明らかとなった。次に、imipramineやdecynium22といった阻害剤を投与し、マイクロダイアリシス法で細胞外モノアミン量を測定したところ、薬物投与群は対照群に加え、優位に細胞外セロトニン、ノルエピネフリン、ヒスタミン量が増加していることが明らかとなった。以上の結果から、PMATは生体においても細胞外モノアミンの除去に重要な役割を果たしていることが示唆された。これに加え、本研究ではPMAT欠損マウスの作製を行った。マウスの作製は完了したが、表現型の解析については今後の課題である。

ニューロンに発現するモノアミントランスポーターは、シナプス間隙におけるモノアミン系神経伝達物質の濃度を調節し、神経活動の恒常性を維持する上で非常に重要な役割を持っている。事実、トランスポーターを標的とした薬剤は、精神疾患などの治療に広く用いられている。近年ニューロンだけでなく支持細胞であるアストロサイトがシナプス間隙におけるモノアミン系神経伝達物質の濃度調節に関与していることが分かってきたが、そのメカニズムは未だ不明なままであった。そのため、これらのメカニズムが明らかにすることで、更なる精神疾患の病態の解明や、新規治療標的の開発に繋がると考え、実験に着手した。まず、培養細胞を用いたin vitroの実験により、アストロサイトにおけるモノアミン取り込み能およびそのメカニズムを検討した。その結果、新規モノアミントランスポーターであるplasma membrane monoamine transporter (以下PMAT) が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。次に、生体におけるPMATの役割を明らかにするため実験を行った。まず、マウスを用い、脳部位ごとにPMATの発現量を定量PCRにより検討を行った。その結果、ほとんどの脳部位において、セロトニントランスポーターや、ノルエピネフリントランスポーターに比べ、PMATが非常に多く発現していることが明らかとなった。次に、imipramineやdecynium22といった阻害剤を投与し、マイクロダイアリシス法で細胞外モノアミン量を測定したところ、薬物投与群は対照群に加え、優位に細胞外セロトニン、ノルエピネフリン、ヒスタミン量が増加していることが明らかとなった。以上の結果から、PMATは生体においても細胞外モノアミンの除去に重要な役割を果たしていることが示唆された。これに加え、本研究ではPMAT欠損マウスの作製を行った。マウスの作製は完了したが、表現型の解析については今後の課題である。