ヒトＴ細胞共刺激分子ＣＤ２６を分子標的とした新規免疫制御療法の開発に関する研究

CD26分子はマウスT細胞では共刺激分子として機能しないことから、in vivoでCD26分子標的治療薬の有効性を評価するにはマウスではなくヒトT細胞を用いた病態モデルの確立が不可欠である。非致死量のX線を照射したNOGマウスにヒト臍帯血単核球を移入すると緩やかな体重減少と脱毛が起こり、肺ではコラーゲン堆積が増加し閉塞性細気管支炎の様相を呈する。この異種慢性移植片対宿主病(GVHD)様モデルにおいて、肺や皮膚においてIL-26の発現が増強しており、Cav-Ig(CD26のリガンドであるcaveolin-1とヒトIgG-Fcの融合蛋白)或いはヒト化CD26抗体を投与してCD26共刺激を阻害することで、IL-26産生が顕著に抑制されることを明らかにした。このことから、CD26共刺激はIL-26産生誘導に深く関与していることが予想され、Cav-Igやヒト化CD26抗体の作用機序の一つとしてIL-26産生阻害が考えられる。IL-26はヒトTh17細胞から特に産生されるサイトカインで関節リウマチや炎症性腸疾患、乾癬などの難治性免疫疾患への関与が報告されているが、マウスで欠損している遺伝子であることから未解明な点も多く、発現誘導機構に関しても詳細は明らかになっていない。そこで、CD26共刺激シグナルの下流に位置する新規炎症性サイトカインIL-26に着目し、CD26共刺激によるIL-26産生誘導メカニズムの解明と、IL-26の中和活性を有する新規抗ヒトIL-26単クローン抗体の開発、ヒトIL-26トランスジェニック(hIL-26Tg)マウスを用いての慢性炎症病態におけるIL-26の新たな役割の解明に取り組んでいる。

CD26分子はマウスT細胞では共刺激分子として機能しないことから、in vivoでCD26分子標的治療薬の有効性を評価するにはマウスではなくヒトT細胞を用いた病態モデルの確立が不可欠である。非致死量のX線を照射したNOGマウスにヒト臍帯血単核球を移入すると緩やかな体重減少と脱毛が起こり、肺ではコラーゲン堆積が増加し閉塞性細気管支炎の様相を呈する。この異種慢性移植片対宿主病(GVHD)様モデルにおいて、肺や皮膚においてIL-26の発現が増強しており、Cav-Ig(CD26のリガンドであるcaveolin-1とヒトIgG-Fcの融合蛋白)或いはヒト化CD26抗体を投与してCD26共刺激を阻害することで、IL-26産生が顕著に抑制されることを明らかにした。このことから、CD26共刺激はIL-26産生誘導に深く関与していることが予想され、Cav-Igやヒト化CD26抗体の作用機序の一つとしてIL-26産生阻害が考えられる。IL-26はヒトTh17細胞から特に産生されるサイトカインで関節リウマチや炎症性腸疾患、乾癬などの難治性免疫疾患への関与が報告されているが、マウスで欠損している遺伝子であることから未解明な点も多く、発現誘導機構に関しても詳細は明らかになっていない。そこで、CD26共刺激シグナルの下流に位置する新規炎症性サイトカインIL-26に着目し、CD26共刺激によるIL-26産生誘導メカニズムの解明と、IL-26の中和活性を有する新規抗ヒトIL-26単クローン抗体の開発、ヒトIL-26トランスジェニック(hIL-26Tg)マウスを用いての慢性炎症病態におけるIL-26の新たな役割の解明に取り組んでいる。