トリプルネガティブ乳癌の薬剤耐性獲得におけるIL-26の機能解明

阐明 IL-26 在三阴性乳腺癌获得耐药性中的功能

• 批准号: 21K16389
• 负责人: 伊藤 匠
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16389/
• 关键词: トリプルネガティブ乳癌; EGFR-TKI; 炎症性サイトカイン; IL-26; 薬剤耐性; Th17; 腫瘍免疫; 癌微小環境

EGFRを高発現するトリプルネガティブ乳癌(TNBC)細胞はEGFR-TKIの添加によって細胞死が誘導されるが、IL-26はEGFR-TKIによって誘導される細胞死を抑制し、EGFR-TKI耐性を獲得させることを見出した。このEGFR-TKI耐性メカニズムを解明するため、TNBC細胞株をIL-26刺激した遺伝子サンプルにDNAマイクロアレイを施行し、パスウェイ解析によっていくつかのシグナル経路の活性を見出した。hIL-26Tgマウスを使用したTNBCの担癌実験では、TNBCはEGFR-TKIによる小胞体ストレス誘導時にIL-6, CXCL2などのサイトカインやケモカインを産生して免疫細胞を浸潤させることを見出した。さらに、浸潤した免疫細胞より産生されたIL-26はこの小胞体ストレスを緩和してEGFR-TKIの耐性を誘導していることを見出した。また、ヒトTNBC患者の組織を用いてCD4, CD8, CD68, CD163などの免疫細胞マーカーとIL-26との共染色を行ったところ、CD4陽性T細胞以外の細胞からもIL-26が産生されていることを明らかにした。現在、CD4以外の細胞でどのような細胞がIL-26を産生するか調査しており、IL-26産生機序の詳細な解明を進める予定である。また、今回hIL-26Tgマウスの担癌モデルにおいて、EGFR-TKIの耐性を獲得することが明らかになったため、IL-26が活性化するJNKやAKTの阻害剤との併用効果、樹立したIL-26抗体との併用効果を検討していく予定である。

EGFR-TKI induced cell death was inhibited by IL-26, and EGFR-TKI tolerance was acquired. The EGFR-TKI resistance profile was analyzed and the activity of the DNA pathway was demonstrated in TNBC cell lines stimulated by IL-26. hIL-26Tg can be used to induce TNBC to induce cell proliferation. IL-6, CXCL2 can be used to induce immune cell infiltration. In addition, IL-26 is produced by infiltrating immune cells, and EGFR-TKI tolerance is induced. IL-26 co-staining was performed in the tissues of TNBC patients with CD4, CD8, CD68, CD163, CD4 + T cells and IL-26 production in cells other than CD4 + T cells. At present, IL-26 production in cells other than CD4 is investigated and IL-26 production mechanism is explained in detail. The results of combination of JNK and AKT inhibitors for IL-26 activation and establishment of IL-26 antibodies were discussed.

项目成果

Anti-interleukin-26 therapy for the control of chronic inflammation in GVHD.

用于控制 GVHD 慢性炎症的抗白细胞介素 26 疗法。

• 发表时间: 2021
• 作者: Hatano R;Otsuka H;Itoh T;Saeki H;Yamamoto A;Shirakawa Y;Iyama S;Iwao N;Sato T;Yamada T;Morimoto C;Ohnuma K.
• 通讯作者: Ohnuma K.

がん免疫における多機能性サイトカインの役割

多功能细胞因子在癌症免疫中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Shirakawa Y;Hatano R;Itoh T;Otsuka H;Okumura K;Morimoto C.;伊藤匠
• 通讯作者: 伊藤匠

IL-26 facilitates cartilage destruction and infiltration of inflammatory cells into synovium in a collagen induced arthritis model

在胶原诱导的关节炎模型中，IL-26 促进软骨破坏和炎症细胞浸润滑膜

• 发表时间: 2022
• 作者: Yuki Shirakawa;Ryo Hatano;Takumi Itoh;Haruna Otsuka;Ko Okumura;Chikao Morimoto
• 通讯作者: Chikao Morimoto

Effector memory CD4+T cells in mesenteric lymph nodes mediate bone loss in food-allergic enteropathy model mice, creating IL-4 dominance

• DOI: 10.1038/s41385-021-00434-2
• 发表时间: 2021-07-29
• 期刊: MUCOSAL IMMUNOLOGY
• 影响因子: 8
• 作者: Ono-Ohmachi，Aiko;Yamada，Satoki;Nakajima-Adachi，Haruyo
• 通讯作者: Nakajima-Adachi，Haruyo

Humanized anti-IL-26 monoclonal antibody as a novel targeted therapy for chronic graft-versus-host disease

• DOI: 10.1111/ajt.17178
• 发表时间: 2022-09-09
• 期刊: AMERICAN JOURNAL OF TRANSPLANTATION
• 影响因子: 8.8
• 作者: Hatano, Ryo;Itoh, Takumi;Ohnuma, Kei
• 通讯作者: Ohnuma, Kei