ポリコーム群遺伝子Ｅｚｈ２の造血腫瘍発症におけるメカニズム解析

Polycomb族基因Ezh2在造血肿瘤发生发展中的机制分析

• 批准号: 14J40024
• 负责人: 望月 牧子
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J40024/
• 关键词: Ezh2; H3K27me3; H3K36me2/3; Mmset; HSC; ポリコーム群遺伝子; 造血器腫瘍; 骨髄異形成症候群; 骨髄異型性症候群

EZH2の機能欠失による骨髄球性腫瘍発症のメカニズムを明らかにするため、Ezh2コンディショナル欠損マウス骨髄を用いてレシピエントマウスに移植後にEzh2を欠損させることにより、造血特異的Ezh2欠損マウスを作成し、その造血の長期観察を行った。Ezh2欠損後10カ月前後でマウスは骨髄球系腫瘍を発症した。MDS/MPN様病態が多く、次いでMDSが認められた。この結果は、患者検体で同定されるEZH2変異の頻度と合致するものであった。Ezh2の機能欠損による骨髄球性腫瘍発症の分子メカニズムを理解するため、Ezh2欠損MDSマウスのLSK細胞を用いて遺伝子発現解析を行った。Ezh2欠損に伴うH3K27me3の減少によって多くのPRC2標的遺伝子発現の脱抑制が認められたが、造血幹細胞におけるBivalent遺伝子群はMDS発症後に再抑制されることが認められた。Bivalent関連遺伝子は分化制御遺伝子を多く含むこと、またEzh1を含むPRC2複合体 (Ezh1-PRC2) が修飾に寄与していることが示されていることから、Ezh2欠損を部分的にEzh1が代償しているものと予測し、H3K27me3のChIP-Sequenceを行ったところ、Ezh2欠損により一度減少したH3K27me3が多くのPRC2表的遺伝子、特にBivalent遺伝子群プロモーターで部分的あるいは完全に回復することが確認された。さらにEzh1/Ezh2ダブルノックアウトマウスを作成したところ、長期再構築能が完全に欠失していることが明らかになった。したがって、Ezh2の機能欠損による造血器腫瘍の形成には造血幹・前駆細胞におけるEzh1の発現が必須であり、Ezh2の機能不全状態の一部をEzh1が代償的に補完することが示された。

EZH2 dysfunction is a major cause of bone marrow disease. Ezh2 dysfunction is a major cause of bone marrow disease. Ezh2 is missing 10 months ago, and it's a symptom of bone mass. MDS/MPN is the most common form of MDS. The results are consistent with the frequency of EZH2 variation and consistent with the frequency of EZH2 variation. The analysis of molecular expression in Ezh2-deficient MDS cells was performed. Ezh2 deficiency associated with H3K27 me3 reduction, multiple PRC2 target gene development, de-inhibition, recognition, hematopoietic stem cell development, Bivalent gene development, MDS development, re-inhibition, recognition, recognition. Bivalent related genes are divided into two parts: the first part contains the gene, the second part contains the gene, the third part contains the gene, and the fourth part contains the gene.(Ezh1-PRC2) Ezh1-Ezh2-Ezh1-Ezh1-Ezh2-Ezh2-Ezh1-Ezh2-Ezh2-Ezh1-Ezh2-Ezh Special Bivalent Genetics: A Complete Response to a Problem Ezh1/Ezh2 is a complete reconstruction of the structure. Ezh1 is necessary for the development of hematopoietic stem and progenitor cells in the formation of hematopoietic tumors due to Ezh2 dysfunction, and Ezh1 is a part of Ezh2 dysfunction that complements Ezh2 dysfunction.

项目成果

Ezh2 regulates the Lin28/let-7 pathway to restrict activation of fetal gene signature in adult hematopoietic stem cells

• DOI: 10.1016/j.exphem.2015.12.009
• 发表时间: 2016-04-01
• 期刊: EXPERIMENTAL HEMATOLOGY
• 影响因子: 2.6
• 作者: Oshima, Motohiko;Hasegawa, Nagisa;Iwamaa, Atsushi
• 通讯作者: Iwamaa, Atsushi

H3K36メチル化酵素Whsc1はプログラムされたDNA損傷修復を担う

H3K36 甲基转移酶 Whsc1 负责程序性 DNA 损伤修复

• 发表时间: 2015
• 作者: Makiko Mochizuki-Kashio;Kazumasa Aoyama;Goro Sashida;Motohiko Oshima;Takahisa Tomioka;Tomoya Muto;Changshan Wang; Kiyoe Ura;Atsushi Iwama;樫尾（望月） 牧子
• 通讯作者: 樫尾（望月） 牧子

メチル化転移酵素Nsd2の機能の解明

甲基转移酶 Nsd2 功能的阐明

• 发表时间: 2017
• 作者: 望月（樫尾）牧子;横田貴文;藤木亮次;杉尾ジュリー;鈴木慈; 前田亮;岩間厚志;浦聖恵
• 通讯作者: 浦聖恵

Comprehensive analysis of histone H3 methylation on lysine 27 and 36 during Hematopoiesis

造血过程中组蛋白H3第27位和第36位赖氨酸甲基化的综合分析

• 发表时间: 2015
• 作者: Makiko Mochizuki-Kashio;Kazumasa Aoyama;Goro Sashida;Motohiko Oshima;Takahisa Tomioka;Tomoya Muto;Changshan Wang; Kiyoe Ura;Atsushi Iwama
• 通讯作者: Atsushi Iwama

Non-Lethal Ionizing Radiation Promotes Aging-Like Phenotypic Changes of Human Hematopoietic Stem and Progenitor Cells in Humanized Mice.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0132041
• 发表时间: 2015
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Wang C;Oshima M;Sashida G;Tomioka T;Hasegawa N;Mochizuki-Kashio M;Nakajima-Takagi Y;Kusunoki Y;Kyoizumi S;Imai K;Nakachi K;Iwama A
• 通讯作者: Iwama A