ポリコーム群遺伝子Ｅｚｈ２の造血腫瘍発症におけるメカニズム解析

EZH2の機能欠失による骨髄球性腫瘍発症のメカニズムを明らかにするため、Ezh2コンディショナル欠損マウス骨髄を用いてレシピエントマウスに移植後にEzh2を欠損させることにより、造血特異的Ezh2欠損マウスを作成し、その造血の長期観察を行った。Ezh2欠損後10カ月前後でマウスは骨髄球系腫瘍を発症した。MDS/MPN様病態が多く、次いでMDSが認められた。この結果は、患者検体で同定されるEZH2変異の頻度と合致するものであった。Ezh2の機能欠損による骨髄球性腫瘍発症の分子メカニズムを理解するため、Ezh2欠損MDSマウスのLSK細胞を用いて遺伝子発現解析を行った。Ezh2欠損に伴うH3K27me3の減少によって多くのPRC2標的遺伝子発現の脱抑制が認められたが、造血幹細胞におけるBivalent遺伝子群はMDS発症後に再抑制されることが認められた。Bivalent関連遺伝子は分化制御遺伝子を多く含むこと、またEzh1を含むPRC2複合体 (Ezh1-PRC2) が修飾に寄与していることが示されていることから、Ezh2欠損を部分的にEzh1が代償しているものと予測し、H3K27me3のChIP-Sequenceを行ったところ、Ezh2欠損により一度減少したH3K27me3が多くのPRC2表的遺伝子、特にBivalent遺伝子群プロモーターで部分的あるいは完全に回復することが確認された。さらにEzh1/Ezh2ダブルノックアウトマウスを作成したところ、長期再構築能が完全に欠失していることが明らかになった。したがって、Ezh2の機能欠損による造血器腫瘍の形成には造血幹・前駆細胞におけるEzh1の発現が必須であり、Ezh2の機能不全状態の一部をEzh1が代償的に補完することが示された。

EZH2の機能欠失による骨髄球性腫瘍発症のメカニズムを明らかにするため、Ezh2コンディショナル欠損マウス骨髄を用いてレシピエントマウスに移植後にEzh2を欠損させることにより、造血特異的Ezh2欠損マウスを作成し、その造血の長期観察を行った。Ezh2欠損後10カ月前後でマウスは骨髄球系腫瘍を発症した。MDS/MPN様病態が多く、次いでMDSが認められた。この結果は、患者検体で同定されるEZH2変異の頻度と合致するものであった。Ezh2の機能欠損による骨髄球性腫瘍発症の分子メカニズムを理解するため、Ezh2欠損MDSマウスのLSK細胞を用いて遺伝子発現解析を行った。Ezh2欠損に伴うH3K27me3の減少によって多くのPRC2標的遺伝子発現の脱抑制が認められたが、造血幹細胞におけるBivalent遺伝子群はMDS発症後に再抑制されることが認められた。Bivalent関連遺伝子は分化制御遺伝子を多く含むこと、またEzh1を含むPRC2複合体 (Ezh1-PRC2) が修飾に寄与していることが示されていることから、Ezh2欠損を部分的にEzh1が代償しているものと予測し、H3K27me3のChIP-Sequenceを行ったところ、Ezh2欠損により一度減少したH3K27me3が多くのPRC2表的遺伝子、特にBivalent遺伝子群プロモーターで部分的あるいは完全に回復することが確認された。さらにEzh1/Ezh2ダブルノックアウトマウスを作成したところ、長期再構築能が完全に欠失していることが明らかになった。したがって、Ezh2の機能欠損による造血器腫瘍の形成には造血幹・前駆細胞におけるEzh1の発現が必須であり、Ezh2の機能不全状態の一部をEzh1が代償的に補完することが示された。