Physiologische und therapeutische Bedeutung des Peptid- und Pharmakatransporters PEPT2 in den Atemwegen

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Die aerosolische Gabe von Arzneimitteln spielt bei der Behandlung einer Vielzahl pulmonaler und systemischer Erkrankungen eine große Rolle, wobei die genauen aktiven Transportvorgänge im respiratorischen Epithel bis jetzt noch nicht analysiert wurden. Im vorliegenden Projekt soll die Rolle des hochaffinen Peptid- und Pharmakatransporters PEPT2 auf tierexperimenteller Ebene durch PEPT2-Gen-depletierte ("Knock-Out") Mausstämme untersucht und die mögliche therapeutische Bedeutung in einem Maus-Asthma-Modell charakterisiert werden. Es werden die PEPT2 -/- Tiere unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen auf Veränderungen der Atemwegsfunktion und -struktur untersucht, wobei in ersten Vorstudien eine Mukushypersekretion festgestellt wurde. Darüber hinaus wird die Expression und Funktion von PEPT2 im Maus-Asthma-Modell untersucht, da aufgrund einer Verschiebung des luminalen pHs in den sauren Bereich im respiratorischen Epithel bei Asthma von einer Zunahme der funktionellen Kapazität des Transporters auszugehen ist. Das beantragte Projekt soll zu einem Verständnis molekularer Peptid- und Pharmakatransportvorgänge im respiratorischen Epithel unter physiologischen Bedingungen und bei Lungenerkrankungen führen. Aufgrund der Kenntnisse der strukturellen Erfordernisse für PEPT2-Substrate sollen die erzielten Ergebnisse die strukturelle Grundlage für eine künftige Entwicklung neuer aerosolischer Therapeutika bilden.