ビスフェノールＡの脳神経系シグナル毒性・低用量効果の分子メカニズム解明

阐明双酚A神经信号毒性和低剂量效应的分子机制

• 批准号: 15J00204
• 负责人: 杉山 真季子
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J00204/
• 关键词: ビスフェノールＡ; 内分泌撹乱物質; 核内受容体; マウス; ChIP-seq; 自閉症

ビスフェノールＡ（BPA）はポリカーボネートプラスチック製品の原料として用いられているが、特に胎児・乳幼児の生殖線系や脳神経系へ悪影響を及ぼす内分泌撹乱物質でもある。本研究では、BPAが脳神経系に与える影響について、そのメカニズム解明に取り掛かる。先行研究にて、ヒトのエストロゲン受容体（ERs）のBPA暴露による転写活性が、エストロゲン関連受容体（ERRs）を共発現することで協働作用を示すことを発見していた。マウスを用いて研究を進めるにあたって、マウスの受容体でも協働作用が見られるのかを検証した。レポーター遺伝子アッセイの結果、マウスでもヒトと同程度の協働効果が見られた。さらに、マウスの脳内ではこれらERs・ERRsは発現しているのかについてもリアルタイムPCRによって評価したところ、全てのERs・ERRsのmRNAが発現していた。その発現量はERsよりもERRsの方が多く、また、脳の部位別で発現比率は異なっていた。これらのことから、BPAを暴露したマウスの脳内ではERs・ERRsの協働作用によってその活性が増強している可能性が示された。BPA食餌マウスの活動量測定の再試を繰り返すに当たって、全てのマウスは(i) 成長しても活動量がほぼ一定の群と、(2) 成長とともに活動量が増加する群の２パターンに分けられることがわかった。これに対して、BPAを食餌させるとオスでもメスでも、(i)の活動パターンを示す個体が多くなることが判明した。さらに、近年ヒトの自閉症患者の尿中・血清中でBPA濃度が健常者よりも高いことが報告され、脳神経系への影響の中でも、自閉症への関連に注目が集まっている。このことから、BPA暴露仔マウス・胎児マウスについて自閉症関連遺伝子のmRNA解析を行った。その結果、ある２種の遺伝子は、いずれもちょうど神経細胞分化の時期に発現ピークが１日早くずれるという特徴的な発現量変動が見られた。

BPA is an endocrine disruptor that affects the reproductive system of infants and young children. This study is about the effects of BPA on the nervous system. The first study was conducted to demonstrate the synergistic effects of BPA exposure on ERs and ERs. It's a good idea. The results of the ata The mRNA of ERs and ERRs was detected in the PCR system. The amount of ERs detected varies according to the location of ERRs. The possibility of increased activity of ERs and ERRs in the presence of BPA is demonstrated. The activity of BPA prey is measured and the results are summarized as follows: (i) growth and activity are increased;(ii) growth and activity are increased; and (iii) growth and activity are increased. This is the first time I've ever seen a woman. In recent years, BPA concentrations in urine and serum of autistic patients have been reported to be normal or high, and the effects of neurologic disorders and autism have been highlighted. mRNA analysis of autism-related genes in fetuses exposed to BPA The results showed that two kinds of genes were found in the period of neuronal differentiation, and the amount of changes in the characteristics of neuronal differentiation was found.

项目成果

ビスフェノールＡ暴露・低活動性症状マウス脳内の自閉症関連遺伝子の発現解析

双酚A暴露和低活动症状小鼠大脑中自闭症相关基因的表达分析

• 发表时间: 2017
• 作者: 石合正道;岩嵜航;高橋数冴;久郷和人;小田有沙;大木千夏;福井哲也;河合秀彦;山本卓;太田邦史;印南秀樹;高田穣;杉山真季子・松山祐昂・劉 暁輝・松島綾美・下東美樹・下東康幸
• 通讯作者: 杉山真季子・松山祐昂・劉 暁輝・松島綾美・下東美樹・下東康幸

BPA暴露マウスの低活動性症状は雌雄で異なる遺伝子が原因である（Hypoactivity of bisphenol A-exposed mouse proceeds by the genes different between sexes）

暴露于双酚A的小鼠的活动减退是由性别不同的基因引起的

• 发表时间: 2015
• 作者: 大塚 悟史;南齋 ひろ子;伊藤 智彦;阿部 訓也;中尾 洋一;曽根 秀子;高玉 圭樹;杉山真季子・松島綾美・元松雄大・松山祐昂・梶山祥太・亀田朋典・斎藤辰弥・内村恵理子・松尾文香・劉 暁輝・下東美樹・下東康幸
• 通讯作者: 杉山真季子・松島綾美・元松雄大・松山祐昂・梶山祥太・亀田朋典・斎藤辰弥・内村恵理子・松尾文香・劉 暁輝・下東美樹・下東康幸

視交叉上核神経ペプチドが誘導する雌雄で異なるマウス概日行動の制御 (With bisphenol A-exposure SCN neuropeptides regulate the circadian behavior differently between male and female mice)

双酚 A 暴露后，SCN 神经肽对雄性和雌性小鼠昼夜节律行为的调节不同

• 发表时间: 2015
• 作者: 松山祐昂・劉 暁輝・西村裕一・松島綾美・下東康幸;藤渕航;杉山真季子・元松雄大・梶山翔太・亀田朋典・斎藤辰弥・内村恵梨子・松尾文香・劉 暁輝・松島綾美・下東美樹・下東康幸
• 通讯作者: 杉山真季子・元松雄大・梶山翔太・亀田朋典・斎藤辰弥・内村恵梨子・松尾文香・劉 暁輝・松島綾美・下東美樹・下東康幸

低活動性症状動物の概日リズム伝達神経ペプチド遺伝子へのビスフェノールＡ食餌の影響

双酚A饮食对活动减退症状动物昼夜节律传递神经肽基因的影响

• 发表时间: 2016
• 作者: Yamaguchi S.;S. Matoba;M. Niwano;T. Aoki;K. Kosugi;杉山真季子・斎藤辰弥・松尾文香・亀田朋典・徳丸飛鳥・府本 優・劉 暁輝・松島綾美・下東美樹・下東康幸
• 通讯作者: 杉山真季子・斎藤辰弥・松尾文香・亀田朋典・徳丸飛鳥・府本 優・劉 暁輝・松島綾美・下東美樹・下東康幸

ビスフェノールA暴露によるマウス低活動性症状は概日リズム伝達神経ペプチド遺伝子の発現異常を伴う（Bisphenol A-exposed mouse hypoactivity associates with increased or decreased expression of circadian rhythm-mediating neuropeptide mRNAs）

暴露于双酚 A 的小鼠活动减退与介导昼夜节律的神经肽 mRNA 表达增加或减少相关

• 发表时间: 2017
• 作者: 杉山真季子;松山祐昂;劉 暁輝;松島綾美;下東美樹;下東康幸
• 通讯作者: 下東康幸