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外部刺激によりアンチセンス活性を制御可能な塩基部修飾人工核酸の開発

开发可通过外部刺激控制反义活性的碱基修饰人工核酸

基本信息

批准号：
15J00555
负责人：
森翔平
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

アンチセンス医薬品は有効な治療法のない疾病の効果的な医薬品になり得る。2017年にはバイオジェン社、IONIS社により開発された脊髄性筋萎縮症に対する世界初の治療薬であるSPINRAZAがアンチセンス医薬品として日本で初めて承認されるなど今後も更なる本研究分野の隆盛が期待される。しかし、投与されたアンチセンス医薬品が特定の組織や病変部位のみで薬効を示すことは未だ困難であり、対象疾病の制限や副作用の発現といった問題を抱えている。このような弁上を打破するために、外部刺激に応答し自身の構造及び性質を変化させる人工核酸の開発に着手した。過酸化水素応答性を付与した人工核酸についてホスホロアミダイト法へ簡便に適応可能なチミジン、デオキシグアノシンそれぞれの誘導体の核酸塩基部へのフェニルボロン酸骨格を持つ修飾基の導入位置を精査した。その結果、N-ベンジル型の修飾についてはヌクレオシドレベルで過酸化水素応答性が認められず、従来のO-ベンジル型の修飾が最適であるという知見を得た。また、デオキシグアノシン誘導体について2位アミノ基の保護基を適切に選択することで光延条件に付した際に生成されるアルキル化デオキシグアノシンの修飾位置を制御可能であることが確認された。なお、過酸化水素応答性を持つアンチセンス核酸の開発について平成27-29年度に得られた結果は、論文として取りまとめ、査読付き学術誌に掲載されている。

Medical products are available for the treatment of diseases and effects. In 2017, SPINRAZA was developed for the treatment of spinal muscular dystrophy in Japan. The problem of drug resistance to specific tissues and disease sites is difficult to solve. The development of artificial nucleic acids is under way due to the changes in their structure and properties caused by external stimuli. A simple and convenient method for determining the base position of a nucleic acid fragment containing a modified group of an inducer is described. As a result, the N-phase modification was optimized for the reaction of hyperacidified water elements, and the O-phase modification was optimized for the reaction of hyperacidified water elements. The protective base of the 2-bit loss matrix is appropriately selected, and the optical delay condition is applied to control the modified position of the loss matrix. The results obtained in 2007 - 2009 were published in the academic journal of the University of California, Berkeley.