外部刺激によりアンチセンス活性を制御可能な塩基部修飾人工核酸の開発

アンチセンス医薬品は有効な治療法のない疾病の効果的な医薬品になり得る。2017年にはバイオジェン社、IONIS社により開発された脊髄性筋萎縮症に対する世界初の治療薬であるSPINRAZAがアンチセンス医薬品として日本で初めて承認されるなど今後も更なる本研究分野の隆盛が期待される。しかし、投与されたアンチセンス医薬品が特定の組織や病変部位のみで薬効を示すことは未だ困難であり、対象疾病の制限や副作用の発現といった問題を抱えている。このような弁上を打破するために、外部刺激に応答し自身の構造及び性質を変化させる人工核酸の開発に着手した。過酸化水素応答性を付与した人工核酸についてホスホロアミダイト法へ簡便に適応可能なチミジン、デオキシグアノシンそれぞれの誘導体の核酸塩基部へのフェニルボロン酸骨格を持つ修飾基の導入位置を精査した。その結果、N-ベンジル型の修飾についてはヌクレオシドレベルで過酸化水素応答性が認められず、従来のO-ベンジル型の修飾が最適であるという知見を得た。また、デオキシグアノシン誘導体について2位アミノ基の保護基を適切に選択することで光延条件に付した際に生成されるアルキル化デオキシグアノシンの修飾位置を制御可能であることが確認された。なお、過酸化水素応答性を持つアンチセンス核酸の開発について平成27-29年度に得られた結果は、論文として取りまとめ、査読付き学術誌に掲載されている。

アンチセンス医薬品は有効な治療法のない疾病の効果的な医薬品になり得る。2017年にはバイオジェン社、IONIS社により開発された脊髄性筋萎縮症に対する世界初の治療薬であるSPINRAZAがアンチセンス医薬品として日本で初めて承認されるなど今後も更なる本研究分野の隆盛が期待される。しかし、投与されたアンチセンス医薬品が特定の組織や病変部位のみで薬効を示すことは未だ困難であり、対象疾病の制限や副作用の発現といった問題を抱えている。このような弁上を打破するために、外部刺激に応答し自身の構造及び性質を変化させる人工核酸の開発に着手した。過酸化水素応答性を付与した人工核酸についてホスホロアミダイト法へ簡便に適応可能なチミジン、デオキシグアノシンそれぞれの誘導体の核酸塩基部へのフェニルボロン酸骨格を持つ修飾基の導入位置を精査した。その結果、N-ベンジル型の修飾についてはヌクレオシドレベルで過酸化水素応答性が認められず、従来のO-ベンジル型の修飾が最適であるという知見を得た。また、デオキシグアノシン誘導体について2位アミノ基の保護基を適切に選択することで光延条件に付した際に生成されるアルキル化デオキシグアノシンの修飾位置を制御可能であることが確認された。なお、過酸化水素応答性を持つアンチセンス核酸の開発について平成27-29年度に得られた結果は、論文として取りまとめ、査読付き学術誌に掲載されている。