がん関連酵素の活性化に関わる亜鉛トランスポーターに着目したがん抑制に関する研究

亜鉛は生体にとって必須の微量金属であり、ヒトでは1,000種類近くもの亜鉛含有酵素が、細胞内外において生命活動に関わる種々の酵素反応を司っている。亜鉛含有酵素の中でも、がんの発症や進行に深く関わるマトリックスメタロプロテアーゼ2 (MMP2)やMMP9、オートタキシン (ATX)、カルボニックアンヒドラーゼIX (CAIX)といった酵素は、亜鉛が酵素の活性中心に配位することで初めて酵素活性を発揮する「亜鉛要求性酵素」である。申請者は本研究で、ニワトリDT40細胞を用いた標的遺伝子欠損－発現解析を実施し、ゴルジ体内腔へと亜鉛を輸送する亜鉛トランスポーター (ZnT)が、上記がん促進性酵素の活性獲得に重要な役割を果たしていることを明らかにした。具体的に、ZnT5-ZnT6ヘテロ複合体及びZnT7ホモ複合体が、ATXの活性獲得に必須の役割を果たしていること、ZnT5-ZnT6、ZnT7両複合体が、MMP2及びMMP9の活性獲得ならびに細胞外への分泌に重要な役割を果たしていることを明らかにした。加えて、CAIXが活性を獲得するためには、ZnT5-ZnT6及びZnT7複合体に加えて、ZnT4ホモ複合体が必要であることを新規に見出した。これらの成果は、亜鉛輸送体であるZnTが、がん促進性亜鉛要求性酵素の活性獲得に重要な役割を果たすことを示した初めての知見であり、ZnTが、がん治療の潜在的な標的因子となる可能性を新たに提示したものである。申請者はH28年度、以上の成果を1報の論文にまとめ、国際誌に投稿した。

亜鉛は生体にとって必須の微量金属であり、ヒトでは1,000種類近くもの亜鉛含有酵素が、細胞内外において生命活動に関わる種々の酵素反応を司っている。亜鉛含有酵素の中でも、がんの発症や進行に深く関わるマトリックスメタロプロテアーゼ2 (MMP2)やMMP9、オートタキシン (ATX)、カルボニックアンヒドラーゼIX (CAIX)といった酵素は、亜鉛が酵素の活性中心に配位することで初めて酵素活性を発揮する「亜鉛要求性酵素」である。申請者は本研究で、ニワトリDT40細胞を用いた標的遺伝子欠損－発現解析を実施し、ゴルジ体内腔へと亜鉛を輸送する亜鉛トランスポーター (ZnT)が、上記がん促進性酵素の活性獲得に重要な役割を果たしていることを明らかにした。具体的に、ZnT5-ZnT6ヘテロ複合体及びZnT7ホモ複合体が、ATXの活性獲得に必須の役割を果たしていること、ZnT5-ZnT6、ZnT7両複合体が、MMP2及びMMP9の活性獲得ならびに細胞外への分泌に重要な役割を果たしていることを明らかにした。加えて、CAIXが活性を獲得するためには、ZnT5-ZnT6及びZnT7複合体に加えて、ZnT4ホモ複合体が必要であることを新規に見出した。これらの成果は、亜鉛輸送体であるZnTが、がん促進性亜鉛要求性酵素の活性獲得に重要な役割を果たすことを示した初めての知見であり、ZnTが、がん治療の潜在的な標的因子となる可能性を新たに提示したものである。申請者はH28年度、以上の成果を1報の論文にまとめ、国際誌に投稿した。