Kontrolle von Tumorwachstum und Tumorangiogenese durch spezifische T Helferlymphozyten

特异性 T 辅助淋巴细胞控制肿瘤生长和肿瘤血管生成

• 批准号: 5437565
• 负责人: Professor Dr. Martin Röcken
• 金额: --
• 依托单位: Universitäts-Hautklinik
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2003-12-31 至 2004-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5437565?language=en
• 关键词: Kontrolle; von; Tumorwachstum; und; Tumorangiogenese

Die Beschreibung von Tumor-assoziierten Antigenen (TAA) hat die Tumorimmuntherapie auf eine rationale Basis gestellt. Hauptziel moderner Immuntherapien ist es CD8+ zytotoxische T Lymphozyten zu generieren um Tumorzellen spezifisch zu lysieren. In Vorarbeiten fanden wir, dass TAA-spezifische, Interleukin 4-produzierende Th2 Lymphozyten Tumorwachstum fördern, während es TAAspezifische, Interferon g (IFN-g) produzierende Th1 Lymphozyten hemmen. Übereinstimmend mit gleichzeitig publizierten Daten anderer Gruppen zeigte sich, dass Th1 Lymphozyten Tumorwachstum stärker hemmen können als zytotoxische CD8+ Lymphozyten. Wichtig ist, dass TAA-spezifische Th1 Lymphozyten nicht nur transplantierte Tumoren eliminieren sondern auch wirksam endogen wachsende Inselzellkarzinome in RIP1-Tag2-Mäusen hemmen. RIP1Tag2-Mäuse entwickeln aufgrund eines gestörten Apoptosemechanismus mit 8 Wochen aggressiv wachsende Adenome, die bis zur 12. Woche in Karzinome übergehen. Entgegen den Erwartungen zerstörten die TAA-spezifischen Th1 Lymphozyten die Tumoren nicht, sondern hemmten selektiv Tumorwachstum und Tumorangiogenese. Der Therapieerfolg war strikt von IFN-g- und Tumor Nekrose Faktor Rezeptor 1 (TNFR1)-vermittelten Signalen abhängig. Da diese und andere kürzlich publizierte Daten darauf hinweisen, dass Th1 Lymphozyten auch über andere Mechanismen als Lyse oder Apoptoseinduktion Tumorwachstum kontrollieren könnten, untersuchen wir am Modell der RIP1-Tag2-Mäuse, wie Th1 Lymphozyten Tumorangiogenese und Tumorwachstum beeinflussen. Drei Themen werden primär analysiert: 1) Die Migration der Th1 Lymphozyten in das Tumorgewebe. 2) Mit Hilfe der Laserdissektionsmikroskopie wird der Einfluss von Th1 Lymphozyten auf pro-entzündliche und anti-angiogene Mediatoren in definierten Zellen, wie Tumorendothelien, Tumorstroma und Tumor-infiltrierenden Makrophagen untersucht. 3) Da TNFR1-Signale und Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) die Tumorentwicklung kontrollieren, generieren wir RIP1-Tag2 Mäuse, die während der Embryonalzeit Vascular Endothelial Growth Factor (PdX-VEGF) in der Pankreasanlage exprimieren. Der Vergleich der Interaktionen zwischen Th1-Immunantwort, Angiogenese und Tumorwachstum in RIP1-Tag2, RIP1-Tag2x TNFR1-/- RIP1-Tag2xPdX-VEGF und RIP1Tag2x TNFR1-/-xPdX-VEGF Mäusen wird grundlegende Erkenntnisse über den Einfluss des Immunsystems auf Tumorwachstum, Tumorangiogenese und langfristig auch Tumordifferenzierung liefern.

肿瘤相关抗原（TAA）是肿瘤免疫治疗的重要基础。Hauptziel现代免疫治疗学家是CD8+淋巴细胞毒化T淋巴细胞。在vorarbeen fenden wir中，dass TAA-spezifische，白细胞介素4-产生的Th2淋巴蛋白肿瘤肉瘤fördern， während TAAspezifische，干扰素g （IFN-g）产生的Th1淋巴蛋白hemmen。Übereinstimmend mit gleichzeitig publiczierten Daten anderer Gruppen zeigte sich， dass Th1 Lymphozyten肿瘤肉瘤stärker hemmen können als zytotoxische CD8+ Lymphozyten。与此同时，研究人员发现TAA-spezifische Th1淋巴蛋白对移植瘤患者的肿瘤消除具有重要意义。RIP1Tag2-Mäuse entwickeln aufgrund eines gestörten凋亡半机制（apoptosis semechanismus mit） 8侵袭性wachendeadenome， die is zur 12。Karzinome的Woche。Entgegen den Erwartungen zerstörten die TAA-spezifischen Th1 Lymphozyten die tumor night，现代肿瘤选择性观察与肿瘤发生。抗肿瘤干扰素受体1 (TNFR1)-vermittelten Signalen abhängig。研究进展：1淋巴蛋白激酶（Th1 Lymphozyten）及其<s:1>细胞凋亡诱导机制（Lyse - oder - apoptosis - induced tumor wachum contrtrollien könnten）， 1淋巴蛋白激酶（Th1 Lymphozyten）及其模型（Modell - der RIP1-Tag2-Mäuse）， Th1淋巴蛋白激酶(Th1 Lymphozyten tumorangigenese and tumor wachum influssen。1)肿瘤组织中Th1淋巴蛋白的迁移和抗血管增生因子在肿瘤组织中的作用；2)肿瘤组织中Th1淋巴蛋白的迁移和抗血管增生因子在肿瘤组织、肿瘤细胞、肿瘤浸润性巨噬细胞中的作用。3) Da tnfr1 -信号和血管内皮生长因子（VEGF）在大鼠pankrasanage实验中的作用：肿瘤抑制因子（tumor - twicklung control, genergeneren, RIP1-Tag2 Mäuse, die während and Embryonalzeit Vascular Endothelial Growth Factor, PdX-VEGF）。在RIP1-Tag2， RIP1-Tag2x， TNFR1-/- RIP1-Tag2xPdX-VEGF和RIP1Tag2x， TNFR1-/- xpdx - vegf中，免疫系统，血管生成和肿瘤生长的相互作用，RIP1-Tag2和RIP1Tag2x， TNFR1-/- xpdx - vegf，肿瘤生长的免疫系统，肿瘤发生和肿瘤分化的生命。