がん予防におけるアスピリンの新規標的タンパク質の探索と作用機序の解析

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アスピリン、スリンダク、セレコキシブなどの非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)が大腸癌の予防効果を有していることが、多くの研究により報告されている。そして、そのがん予防効果の分子メカニズムは、COX-2の酵素活性阻害によって長年説明されてきた。一方で、スリンダクの代謝体であるスリンダクスルホンは、COX-2阻害能を有していないにもかかわらず、臨床試験の結果、前癌病変である大腸ポリープの形成を抑制することが報告されている。本研究は、がん予防効果が期待されるNSAIDsに対し、直接結合する細胞内タンパク質をケミカルバイオロジーの手法を用いて同定し明らかにした上で、NSAIDsが直接作用するCOX-2以外の新規標的分子の特定および分子メカニズムの解明を目的とする。二種類のNSAIDs（アスピリン、スリンダク）を対象とし、それぞれの化合物のヒト体内における代謝体である、サリチル酸とスリンダクスルホンを研究に用いた。まず、直接結合タンパク質の解析の結果、両化合物ともに、COX-2とは異なる、複数の結合タンパク質の同定に成功した。次に、COX-2阻害能を有さないスリンダクスルホンが、ヒト大腸癌細胞に対して著明な増殖抑制能を示すことに着目することとした。複数のスリンダクスルホン結合タンパク質の中から、大腸癌組織において高発現していることが報告されている候補分子Xに焦点を当て検証を行った。ヒト大腸癌細胞に対して分子XのRNA干渉による発現抑制を行うことで、細胞死誘導が生じた。また、分子Xを過剰発現させることで、スリンダクスルホンによる細胞死が有意に減弱した。以上のことから、スリンダクスルホンが分子Xを介して細胞死を誘導している可能性が示唆された。本研究の結果として、サリチル酸とスリンダクスルホンの新規直接標的分子候補を同定したことで、さらなる新規機序解析につながる成果が得られた。