Genotypisierung des Mesotrypsinogen-Gens und funktionell relevanter Varianten pankreatischer Enzyme bei Patienten mit chronischer Pankreatitis

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Die Aufklärung genetischer Ursachen der chronischen Pankreatitis (CP) hat sich in den letzten Jahren zu einem dynamischen Forschungsgebiet innerhalb der Gastroenterologie entwickelt. Klare Genotyp-Phänotyp-Beziehungen und die voranschreitende biochemische Charakterisierung krankheitsassoziierter Mutationen des kationischen Trypsinogenes und des Serinproteaseninhibitors vom Kazal-Typ 1 (SPINK1) haben unser Verständnis der Pathogenese der chronischen Pankreatitis wesentlich erweitert. Im exokrinen Pankreas wird neben dem kationischen und dem anionischen Trypsinogen eine dritte Trypsinogenform - das Mesotrypsinogen - exprimiert, dessen Funktion lange unbekannt war. Vor wenigen Monaten wurde von unserem Kooperationspartner nachgewiesen, dass die wohl wichtigste physiologische Aufgabe dieses Enzyms die Inhibition pankreatischer Serinproteaseinhibitoren, z.B. von SPINK1, ist. Wir erstellten in den letzten sieben Jahren eine der weltweit größten Daten- und DNA-Banken von Patienten mit chronischer Pankreatitis. Erstes Ziel des hier beantragten Projektes ist es, Pankreatitis-assoziierte Mutationen des Mesotrypsinogen-Gens zu identifizieren und biochemisch zu charakterisieren. Zweites Ziel ist, proteinbiochemisch relevante Mutationen weiterer vom exokrinen Pankreas exprimierter Proteine in unserem umfangreichen Kollektiv zu untersuchen. Ziel ist ein proteinbiochemisch und molekularbiologisch belegter Beitrag zum pathogenetischen Konzept der chronischen Pankreatitis.