ケチミンおよびエナミドを基軸とした触媒的不斉四置換炭素構築法の開発

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昨年度において窒素上無保護のα-ケチミノエステルに対する直接的触媒的不斉マンニッヒ型反応を達成したが、適用可能な求核剤はα-ケチミノエステルのみに制限されており、求電子剤側の基質一般性には大きな改善の余地が残されていた。そこで、求電子剤側の基質一般性を拡大する反応系の開発を目的として研究を行った。初めに、基質一般性の狭さの原因を特定するために、本反応の解析を行った。その結果、本反応には逆反応が存在することが判明し、反応の進行については反応における原系および生成系のエネルギーに依存していることが示唆された。この結果を基にβ-ケト酸を求核剤として用いる脱炭酸的マンニッヒ型反応に着目し、検討を行うことでイサチン由来の窒素上無保護のケチミンに対する反応にて非常に有効であることを見出した。続いて、種々触媒の検討を行った結果、Cu(OTf)2およびBOX配位子の組み合わせた触媒を用いることで高収率、高エナンチオ選択的に反応が進行することを見出し、種々のβ-ケト酸のみならずmalonic acid half thioester類に対しても適用可能な反応を達成した。また、求核剤側の基質一般性の検討も行った結果、種々の置換基を有するイサチン由来の窒素上無保護のケチミンに対しても適用可能であることを見出した。本求電子剤は以前の反応条件では適用が困難であり、本手法を用いることによって初めて達成された反応である。さらに、本触媒反応の有用性を示すために、gastrin/CCK-B receptor antagonistでる(+)-AG-041Rの全合成を行った。本全合成はわずか6ステップ総収率26%での達成であり、本手法を用いた全合成が私の知る限る最も短工程での達成となっている。