新規抗結核薬の革新的合成:不斉四置換炭素構築型ビニル化反応の開発と展開

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これまで自ら開発してきた反応の実践的展開として、成長ホルモン分泌促進剤として期待されているSM-130686の不斉合成研究に取り組んだ。SM-130686は、これまでの薬剤とは、次の二点で一線を画している。(1)非ペプチド型の化合物である点(2)経口投与による薬剤の体内導入が可能である点である。一方構造活性相関研究によれば、不斉炭素上の置換基によって大きく活性が異なることが判明している。しかしながら従来の合成法においては、光学活性体を光学分割により単離しており、不斉四置換炭素を直接構築できる触媒的不斉反応の開発および本反応を鍵工程として用いた短工程合成計画は意義深いと考えている。まずSM-130686へと合成展開可能な反応として、新規触媒的不斉分子内反応の開発に取り組んだ。この新規合成ルートにおいて、鍵となる不斉四置換炭素の構築を自ら開発した反応によって行うことが特徴である。分子内反応の開発において、リガンドの検討を行ったところPh-BPEリガンドを用いることで、立体的に嵩高い基質において収率、エナンチオ選択性共に良好な結果を得ることに成功した。そこで本反応を不斉四置換炭素構築に用い、SM-130686の不斉合成研究に着手した。容易に入手可能な2-トリフルオロメチルフェニルボロン酸を出発原料とし、Hartwig-Miyaura等によって開発されたIr触媒を用いたホウ素化反応を鍵反応として用いることで、芳香環へ四つの置換基を位置選択的に導入することに成功した。不斉四置換炭素の構築ではCu-Ph-BPE触媒を用いる事で、立体的に嵩高いSM-130686誘導体に対し良好な収率、エナンチオ選択性で反応が進行することを見出した。その後、官能基変換を行い既存の合成ルートの収率を大幅に向上する結果にて世界初のSM-130686の不斉合成に成功した。本触媒的不斉分子内反応によって構築されるオキシインドール骨格は生物活性分子の母核としてしばしば見られることから、開発した方法論は様々な医薬リードの合成に有用であると考えている。