破骨細胞特異的ＡＴＭノックアウトマウスを用いたカップリングファクター制御機構解明

申請者らは遺伝子解析から，複数のカップリングファクターの発現がNF-kBの制御を受ける可能性を見出し，さらにNF-kB制御因子の一つとしてAtm遺伝子に着目した．本研究は，破骨細胞特異的ATMノックアウトマウス（以下AtmCtskマウス）の表現型解析を行い，カップリングの機構解明およびカップリングを標的とした骨粗しょう症治療の確立を目的として遂行した．AtmCtskマウスの表現型解析から，１．破骨細胞分化に伴い（活性酸素依存的に）ATMのリン酸化が起こる．２．AtmCtskマウスは骨量減少をきたす．３．AtmCtskマウス破骨細胞はアポトーシス抵抗性を有する，４．AtmCtskマウス破骨細胞はNF-kB経路の活性化が起こる，という事が明らかとなった．つまり，破骨細胞分化に伴い活性化するATMが，破骨細胞の寿命を負に制御しているという事が明らかとなった．一方，カップリング調節機構におけるATMの役割を培養上清を用いた共培養などの系で検討したが，明らかにする事は出来なかった．本研究成果を２０１６年のScientific Reports誌に論文発表し，整形外科および骨代謝関連の学会で発表した．ATMは細胞の生死を司る因子であるが，本研究によりATMが破骨細胞においては，細胞死を促進する方向に働いている事が示唆された．またPreliminaryな結果として，機序は不明であるが，老齢マウス由来の破骨細胞においてはATMのタンパク発現が低い事を示唆する結果が得られており，老人性骨粗しょう症との何らかの因果関係が考えられた．

申請者らは遺伝子解析から，複数のカップリングファクターの発現がNF-kBの制御を受ける可能性を見出し，さらにNF-kB制御因子の一つとしてAtm遺伝子に着目した．本研究は，破骨細胞特異的ATMノックアウトマウス（以下AtmCtskマウス）の表現型解析を行い，カップリングの機構解明およびカップリングを標的とした骨粗しょう症治療の確立を目的として遂行した．AtmCtskマウスの表現型解析から，１．破骨細胞分化に伴い（活性酸素依存的に）ATMのリン酸化が起こる．２．AtmCtskマウスは骨量減少をきたす．３．AtmCtskマウス破骨細胞はアポトーシス抵抗性を有する，４．AtmCtskマウス破骨細胞はNF-kB経路の活性化が起こる，という事が明らかとなった．つまり，破骨細胞分化に伴い活性化するATMが，破骨細胞の寿命を負に制御しているという事が明らかとなった．一方，カップリング調節機構におけるATMの役割を培養上清を用いた共培養などの系で検討したが，明らかにする事は出来なかった．本研究成果を２０１６年のScientific Reports誌に論文発表し，整形外科および骨代謝関連の学会で発表した．ATMは細胞の生死を司る因子であるが，本研究によりATMが破骨細胞においては，細胞死を促進する方向に働いている事が示唆された．またPreliminaryな結果として，機序は不明であるが，老齢マウス由来の破骨細胞においてはATMのタンパク発現が低い事を示唆する結果が得られており，老人性骨粗しょう症との何らかの因果関係が考えられた．