破骨細胞特異的ＡＴＭノックアウトマウスを用いたカップリングファクター制御機構解明

使用破骨细胞特异性 ATM 敲除小鼠阐明耦合因子控制机制

• 批准号: 16J02900
• 负责人: 弘實 透
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J02900/
• 关键词: 骨代謝; ATM; 破骨細胞; 骨粗しょう症; アポトーシス

申請者らは遺伝子解析から，複数のカップリングファクターの発現がNF-kBの制御を受ける可能性を見出し，さらにNF-kB制御因子の一つとしてAtm遺伝子に着目した．本研究は，破骨細胞特異的ATMノックアウトマウス（以下AtmCtskマウス）の表現型解析を行い，カップリングの機構解明およびカップリングを標的とした骨粗しょう症治療の確立を目的として遂行した．AtmCtskマウスの表現型解析から，１．破骨細胞分化に伴い（活性酸素依存的に）ATMのリン酸化が起こる．２．AtmCtskマウスは骨量減少をきたす．３．AtmCtskマウス破骨細胞はアポトーシス抵抗性を有する，４．AtmCtskマウス破骨細胞はNF-kB経路の活性化が起こる，という事が明らかとなった．つまり，破骨細胞分化に伴い活性化するATMが，破骨細胞の寿命を負に制御しているという事が明らかとなった．一方，カップリング調節機構におけるATMの役割を培養上清を用いた共培養などの系で検討したが，明らかにする事は出来なかった．本研究成果を２０１６年のScientific Reports誌に論文発表し，整形外科および骨代謝関連の学会で発表した．ATMは細胞の生死を司る因子であるが，本研究によりATMが破骨細胞においては，細胞死を促進する方向に働いている事が示唆された．またPreliminaryな結果として，機序は不明であるが，老齢マウス由来の破骨細胞においてはATMのタンパク発現が低い事を示唆する結果が得られており，老人性骨粗しょう症との何らかの因果関係が考えられた．

The applicant's response to the sub-analysis, multiple types of sub-analysis, multiple types of sub-analysis, multiple In this study, osteoclast-specific ATM The phenotypic analysis of the following Atms is carried out in order to clarify the mechanism of the disease and establish the purpose of the treatment. 1. Osteoclast differentiation is accompanied by activation of NF-κ B pathway. 2. AtmCtsk pathway decreases bone mass. 3. AtmCtsk pathway decreases osteoclast resistance. 4. AtmCtsk pathway activates NF-κ B pathway. The differentiation of osteoclasts is accompanied by activation of ATM, and the life span of osteoclasts is negatively controlled. A party, the regulation mechanism of the system, the culture supernatant, the co-culture, the system, the system, The results of this study were published in Scientific Reports in 2016. The association between plastic surgery and bone metabolism has been revealed.ATM is a factor in cell death. This study shows the direction of ATM in promoting osteoclast death. Prelimitary results: the mechanism is unclear, the origin of osteoclast is unknown, the cause and effect of senile bone thickening is unknown.

项目成果

破骨細胞特異的にAtmを欠失した遺伝子改変マウスは破骨細胞の延命により骨量の減少を来たす

破骨细胞特异性删除 Atm 的基因工程小鼠由于破骨细胞存活时间延长而表现出骨量减少。

Conditional Abrogation of Atm in Osteoclasts Leads to Reduced Bone Mass and Extended Osteoclast Lifespan

有条件地废除破骨细胞中的 Atm 会导致骨量减少并延长破骨细胞寿命

• 发表时间: 2016
• 作者: Toru Hirozane;Takahide Tohmonda;Masaki Yoda;Masayuki Shimoda;Yae Kanai;Morio Matsumoto;Hideo Morioka;Masaya Nakamura;and Keisuke Horiuchi
• 通讯作者: and Keisuke Horiuchi

破骨細胞特異的ataxia-telangiectasia mutated欠失マウスは破骨細胞の延命により骨量減少を来す

破骨细胞特异性共济失调毛细血管扩张突变缺失小鼠由于破骨细胞存活时间延长而表现出骨质流失

• 发表时间: 2016
• 作者: Kondo Hikaru;Akiba Nana;Kochi Takuya;Kakiuchi Fumitoshi;Satomi Hiyama;弘實透,東門田誠一,依田昌樹,下田将之,宮本健史,戸山芳昭,松本守雄,森岡秀夫,堀内圭輔,中村雅也
• 通讯作者: 弘實透,東門田誠一,依田昌樹,下田将之,宮本健史,戸山芳昭,松本守雄,森岡秀夫,堀内圭輔,中村雅也