ＫＲＡＳ変異遺伝子を標的とする新規抗がん剤の臨床応用を指向した創薬研究

药物发现研究旨在针对KRAS突变基因的新抗癌药物的临床应用

• 批准号: 16J05439
• 负责人: 井上 貴博
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J05439/
• 关键词: ピロールイミダゾールポリアミド; 分子標的薬; KRAS変異; 腫瘍集積性

ピロールイミダゾールポリアミド(PIP)を用いたKRAS変異特異的に標的可能な分子標的薬の候補化合物であるKR12について、膵臓癌における薬理作用を検討した。また薬物動態についてFITC標識KR12(KR12-FITC)を含むFITC標識PIP化合物での動態解析を行った。昨年度にKRAS G12D変異を有する膵臓癌自然発生マウスモデルに対してKR12の抗腫瘍効果を認めており、当年度では、KR12がヒト膵臓癌において抗腫瘍効果を有するか否かをヒト膵臓癌細胞を用いて大学院修士学生と共に評価した。その結果、in vitro及びin vivoで対照群と比較して腫瘍増殖が抑制され、ヒト膵臓癌に対してもKR12が抗腫瘍効果を持つことが示唆された。膵臓癌自然発生マウスモデル(n=1)においてKR12-FITCの腫瘍集積性と体内動態を解析した。KR12-FITCを腹腔内投与し、24時間後の腫瘍及び正常臓器の蛍光を観察した結果、腫瘍集積性が観察され、腫瘍組織内の細胞核内に局在していた。本実験はn=1で行ったため追試実験が必要であるが、膵臓癌自然発生マウスモデルにおいてKR12-FITCの腹腔内投与が腫瘍集積性を持つ可能性が示された。PIPの主たる構成成分であるN-methylpyrrole(Py)とN-methylimidazole(Im)の比がPIPの腫瘍集積性に与える影響を大腸癌細胞を用いて検討した。その結果、すべてのPIPにおいて腫瘍集積性が観察されたが、Im対Py比によってPIPの脂溶性が異なり正常臓器の分布と腫瘍への貯留時間が変化した。したがってImとPyの組み合わせがPIPの脂溶性を変化させ、その腫瘍組織への貯留性と体内動態を制御しうる可能性が示唆された。この研究内容はBioorganic & Medicinal Chemistryに投稿し2018年3月17日に受理された。

The compound of the possible molecule of the KRAS molecule, the compound of the KR12 molecule, the cancer, the mechanism, the mechanism, the cancer, the cancer. The FITC tag KR12 (KR12-FITC) contains the FITC tag PIP compound and the dynamic analysis line. In last year's KRAS G12D program, there was a problem that cancer was naturally born, and that KR12 was tested against cancer. In the current year, KR12, cancer, cancer. According to the results, in vitro and in vivo, the results showed that there was no significant difference in the results of colonization inhibition, cancer, KR12, anti-cancer, anti-cancer and anti-cancer. The nature of cancer is known to be caused by cancer. This is the first time to analyze the dynamics of KR12-FITC in vivo. KR12-FITC was injected intraperitoneally, 24 hours later, and after 24 hours, the results were examined by light microscopy, the results were observed actively, and the nuclei were detected in the tissue. In this study, we will try to find out whether it is necessary to treat cancer naturally or naturally. The possibility of intraperitoneal injection of KR12-FITC and the possibility of active chemotherapy will be demonstrated. The main components of PIP, such as N-methylpyrrole (Py), N-methylimidazole (Im), are better than those of PIP. The results of the test, the concentration of active monitoring of PIP monitoring, the comparison of Im and Py of PIP, the distribution of fat-soluble and normal devices, the reduction of retention time and the reduction of retention time. The Im Py system is used to determine the possibility of PIP fat solubility modification and tissue control in vivo. Research content Bioorganic & Medicinal Chemistry contribution March 17, 2018.

项目成果

変異型KRASを標的とした新規抗がん剤候補化合物の安全性

针对突变型 KRAS 的新型抗癌药物候选化合物的安全性

• 发表时间: 2016
• 作者: 井上貴博;松尾仁以奈;平岡桐子;養田裕行;渡部隆義;高取敦志;篠崎喜脩;越川信子;若菜茂晴;尾崎俊文;永瀬浩喜
• 通讯作者: 永瀬浩喜

A novel Pyrrole-Imidazole polyamide seco-CBI conjugates targeting PIK3CA gene mutation in cervical cancer

一种针对宫颈癌 PIK3CA 基因突变的新型吡咯-咪唑聚酰胺 seco-CBI 缀合物

• 发表时间: 2016
• 作者: 高取敦志;平岡桐子;養田裕行;Krishnamurthy Sakthisri;井上貴博;渡部隆義;越川信子;永瀬浩喜;Krishnamurthy Sakthisri,Atsushi Takatori,Hiroyuki Yoda,Kiriko Hiraoka,Takahiro Inoue,Takayoshi WatanabemNobuko Koshikawa,Hiroki Nagase
• 通讯作者: Krishnamurthy Sakthisri,Atsushi Takatori,Hiroyuki Yoda,Kiriko Hiraoka,Takahiro Inoue,Takayoshi WatanabemNobuko Koshikawa,Hiroki Nagase

・MYCN遺伝子を標的としたPIポリアミドDNAアルキル化剤の抗腫瘍活性と安全性

・针对MYCN基因的PI聚酰胺DNA烷化剂的抗肿瘤活性和安全性

• 发表时间: 2016
• 作者: 高取敦志;養田裕行;井上貴博;渡部隆義;越川信子;若菜茂晴;永瀬浩喜
• 通讯作者: 永瀬浩喜

・Comprehensive genetic analysis for the anticancer activity of a novel alkylating targeting KRAS mutation

・针对新型烷基化靶向 KRAS 突变的抗癌活性进行全面的遗传分析

• 发表时间: 2016
• 作者: 平岡桐子;Lin Jason;阿久澤夏樹;井上貴博;養田裕行;Krishnamurty Sakthise;渡部隆義;高取敦志;越川信子;尾崎俊文;永瀬浩喜
• 通讯作者: 永瀬浩喜

Growth inhibition of human cervical cancer cells with PIK3CA mutant by Pyrrole Imidazole polyamide seco-CBI conjugates

吡咯咪唑聚酰胺 seco-CBI 缀合物对 PIK3CA 突变体人宫颈癌细胞的生长抑制

• 发表时间: 2017
• 作者: Krishnamurthy Sakthisri;Atsushi Takatori;Hiroyuki Yoda;Kiriko Hiraoka;Takahiro Inoue;Yoshinao Shinozaki;Takayoshi Watanabe;Nobuko Koshikawa;Hiroki Nagase
• 通讯作者: Hiroki Nagase