リゾフォスファチジン酸受容体によるリガンド認識機構解明と創薬への応用

溶血磷脂酸受体配体识别机制的阐明及其在药物发现中的应用

• 批准号: 16J07583
• 负责人: 谷口 怜哉
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J07583/
• 关键词: タンパク質構造; 脂質シグナリング; Gタンパク質共役型受容体; X線結晶構造解析

申請内容の通りLPA受容体のうちLPA6について、その結晶構造を3.2 Åの分解能で決定することに成功した。共結晶化を試みたリガンドに由来する電子密度は確認できなかったものの、特徴的なリガンド結合ポケットの形状に基づき、生理的なリガンドの結合様式を推定することができた。この結合様式は、現在までに構造が報告されているどのGPCRとも異なる、ユニークなものであった。この推定されたリガンド結合様式の妥当性の検証のため、本年度は細胞を用いたアッセイやリガンド結合実験による変異体解析を進めた。多数の変異体について網羅的に解析を行うことでリガンド認識に特に重要な領域を特定し、その情報に基づき、LPA6によるLPA分子の認識機構のモデルを提唱するに至っている。加えて、ユニークなリガンド結合様式とLPA分子の脂質としての性質を鑑みて、受容体側面からリガンドが受容体に対してアクセスする"Lateral access"の仮説も提唱することができた。この仮説については細胞を用いてのアッセイにより実験的な検証も行っており、実験データに基づき、受容体側面からのリガンドアクセスがLPA6の場合は確かに起こりうることも示すことができた。特に脂質性リガンドの受容体側面からのアクセスの可能性は長らく仮説として提唱されていたものの詳細な議論が行われてこなかったトピックであり、構造情報に基づきこの仮説を支持する傍証を提示することができた点で、脂質シグナリング研究分野にとって大きな意義を持つ。以上のように、本研究成果は、GPCRによる脂質性リガンドの認識機構についての理解を大きく進めるものであり、その重要性から、2017年8月にNature誌にて発表することができた。

The content of the application is determined by the crystal structure of the LPA receptor and the decomposition energy of the LPA6. The electron density of the co-crystallization sample is determined by the combination of the shape of the co-crystallization sample and the physiological sample. The combination of these two types of structures is reported in the GPCR. The analysis of the validity of the proposed model and the analysis of the proposed model in the current year The analysis of most of the different types of molecules in the network is carried out, and the recognition of specific important areas, the information base, the LPA6 and the recognition of the LPA molecule are carried out. Add "Lateral access" to the receptor and identify the lipid properties of the LPA molecule. This is the case with LPA6, where the cell is used in the middle of the cell, and the cell is used in the middle of the cell. The possibility of losing access to the bottom of the lipid receptor is discussed in detail, and the structural information is supported by the evidence. The significance of the lipid receptor is discussed in detail. In view of the above, the results of this research show that the understanding of lipid metabolism in GPCR has greatly advanced and its importance has been greatly improved. In August 2017, Nature Journal published the report.

项目成果

脂質分子LPAを受容する膜受容体の構造を解明~乏毛症やがん治療薬の創出につながる基盤情報が明らかに~

阐明接受脂质分子LPA的膜受体的结构〜揭示导致少毛症和癌症治疗药物产生的基本信息〜

Structural insights into ligand recognition by the lysophosphatidic acid receptor LPA6

• DOI: 10.1038/nature23448
• 发表时间: 2017-08-17
• 期刊: NATURE
• 影响因子: 64.8
• 作者: Taniguchi, Reiya;Inoue, Asuka;Nureki, Osamu
• 通讯作者: Nureki, Osamu

Structural insight into the ligand recognition mechanism of lysolipid receptor

溶血脂受体配体识别机制的结构洞察

• 发表时间: 2017
• 作者: Taniguchi Reiya;Inoue Asuka;Sayama Misa;Uwamizu Akiharu;Yamashita Keitaro;Hirata Kunio;Yoshida Masahito;Tanaka Yoshiki;Kato Hideaki E.;Nakada-Nakura Yoshiko;Otani Yuko;Nishizawa Tomohiro;Doi Takayuki;Ohwada Tomohiko;Ishitani Ryuichiro;Aoki Junken;Nureki O;Reiya Taniguchi
• 通讯作者: Reiya Taniguchi

リゾホスファチジン酸受容体 LPA6 によるリガンド認識の構造基盤

溶血磷脂酸受体 LPA6 配体识别的结构基础

• 发表时间: 2017
• 作者: Taniguchi Reiya;Inoue Asuka;Sayama Misa;Uwamizu Akiharu;Yamashita Keitaro;Hirata Kunio;Yoshida Masahito;Tanaka Yoshiki;Kato Hideaki E.;Nakada-Nakura Yoshiko;Otani Yuko;Nishizawa Tomohiro;Doi Takayuki;Ohwada Tomohiko;Ishitani Ryuichiro;Aoki Junken;Nureki O;Reiya Taniguchi;谷口怜哉
• 通讯作者: 谷口怜哉