ライソゾーム病に対する脳移行性シクロデキストリン類の有用性評価

GM1 ガングリオシドーシス (GM1G) やニーマン・ピック病 C 型 (NPC) は、ライソゾーム内に GM1 ガングリオシド (GM1) やコレステロールなどが蓄積し、重篤な神経症状や肝脾腫を呈する難治性脂質蓄積症である。一方、環状オリゴ糖であるシクロデキストリン (CyD) のなかでも、2-ヒドロキシプロピル-β-CyD (HP-β-CyD) は、コレステロール減少効果を有することから、現在 NPC 患者に対する臨床試験が実施されている。しかしながら、HP-β-CyD はターゲティング能を有しておらず、細胞内取り込み量が極めて少ないため、治療効果を示すには大量投与が必要とされる。さらに、CyDs は GM1 量減少効果を有することから、NPC だけでなく GM1G に対する治療効果が期待される。そこで、GM1G および NPC の新規治療薬開発を目的に、CyDs の有効性および安全性を検討した。本年度は、ジメチル(DM)-α-CyD が、in vitro および in vivo において、GM1G 様神経細胞および GM1G モデルの GM1 蓄積を減少させることで、GM1G 治療薬として有用であることを明らかにした。また、ラクトースを修飾した Lac-β-CyD は、in vitro および in vivo において、アシアロ糖タンパク質受容体を介して肝臓へ積極的に取り込まれ、NPC モデルマウスの肝コレステロール蓄積を軽減させ、重症肝障害を改善することを明らかにし、NPC の肝腫大治療薬として有用であることを明らかにした。さらに、大変興味深いことに、Lac-β-CyD は皮下投与後、一部脳に移行可能であり、NPC 様神経細胞の遊離型コレステロール量を減少可能であることを明らかにし、NPC の神経症状治療薬としての有用であることが示唆された。

GM1 ガングリオシドーシス (GM1G) やニーマン・ピック病 C 型 (NPC) は、ライソゾーム内に GM1 ガングリオシド (GM1) やコレステロールなどが蓄積し、重篤な神経症状や肝脾腫を呈する難治性脂質蓄積症である。一方、環状オリゴ糖であるシクロデキストリン (CyD) のなかでも、2-ヒドロキシプロピル-β-CyD (HP-β-CyD) は、コレステロール減少効果を有することから、現在 NPC 患者に対する臨床試験が実施されている。しかしながら、HP-β-CyD はターゲティング能を有しておらず、細胞内取り込み量が極めて少ないため、治療効果を示すには大量投与が必要とされる。さらに、CyDs は GM1 量減少効果を有することから、NPC だけでなく GM1G に対する治療効果が期待される。そこで、GM1G および NPC の新規治療薬開発を目的に、CyDs の有効性および安全性を検討した。本年度は、ジメチル(DM)-α-CyD が、in vitro および in vivo において、GM1G 様神経細胞および GM1G モデルの GM1 蓄積を減少させることで、GM1G 治療薬として有用であることを明らかにした。また、ラクトースを修飾した Lac-β-CyD は、in vitro および in vivo において、アシアロ糖タンパク質受容体を介して肝臓へ積極的に取り込まれ、NPC モデルマウスの肝コレステロール蓄積を軽減させ、重症肝障害を改善することを明らかにし、NPC の肝腫大治療薬として有用であることを明らかにした。さらに、大変興味深いことに、Lac-β-CyD は皮下投与後、一部脳に移行可能であり、NPC 様神経細胞の遊離型コレステロール量を減少可能であることを明らかにし、NPC の神経症状治療薬としての有用であることが示唆された。