ニーマン・ピック病C型の臨床課題を克服する次世代型コレステロール輸送療法の構築

ニーマン・ピック病C型（NPC）は、リソソーム内にコレステロールなどの脂質が異常蓄積することで、重篤かつ進行性の中枢神経・肝障害を呈する先天性の稀少難病である。現在、コレステロール輸送能を持つシクロデキストリン（CD）誘導体である2-ヒドロキシプロピル-β-CD（HPβCD）を治療薬候補とした治験が展開されているが、効果の頭打ちや聴覚障害といった課題を抱えている。本研究では、これらの課題を克服する次世代型コレステロール輸送担体の創出に向けた検討を行う。2022年度は、NPCに病態改善効果を示し、かつ、聴覚毒性を回避するCD誘導体の構造特性を検討した。齧歯類および患児由来のNPC病態モデル細胞および、マウス蝸牛由来の外有毛細胞前駆細胞を用いることで、新規CD誘導体ライブラリーから、細胞内コレステロール動態を改善するとともに聴覚細胞毒性の低い誘導体を抽出した。次に、抽出したCD誘導体とコレステロールとの分子間相互作用をin vitroおよびin silico解析によって評価し、有効性発現および細胞毒性発現のそれぞれに寄与するCD－コレステロールの包接様式を特徴づけた。これら細胞毒性発現への寄与率の低い包接様式を示したCD誘導体を、Npc1遺伝子欠損マウスに脳室内投与すると、劇的な延命効果および運動機能の改善を示した一方で、残念ながらすべてで難聴が誘発された。しかし、興味深いことに、NPCに対する病態改善効果を持たないネガティブコントロールとして用いたCD誘導体は、コレステロールと複合体を形成せず、聴覚毒性も示さなかった。これらの結果を統合することで、聴覚毒性を回避し得るCD誘導体の構造を起案し、新たな誘導体を構築したところ、実際にマウスに対する脳室内投与時の聴覚毒性は、臨床開発中のHPβCDより顕著に低かった。

ニーマン・ピック病C型（NPC）は、リソソーム内にコレステロールなどの脂質が異常蓄積することで、重篤かつ進行性の中枢神経・肝障害を呈する先天性の稀少難病である。現在、コレステロール輸送能を持つシクロデキストリン（CD）誘導体である2-ヒドロキシプロピル-β-CD（HPβCD）を治療薬候補とした治験が展開されているが、効果の頭打ちや聴覚障害といった課題を抱えている。本研究では、これらの課題を克服する次世代型コレステロール輸送担体の創出に向けた検討を行う。2022年度は、NPCに病態改善効果を示し、かつ、聴覚毒性を回避するCD誘導体の構造特性を検討した。齧歯類および患児由来のNPC病態モデル細胞および、マウス蝸牛由来の外有毛細胞前駆細胞を用いることで、新規CD誘導体ライブラリーから、細胞内コレステロール動態を改善するとともに聴覚細胞毒性の低い誘導体を抽出した。次に、抽出したCD誘導体とコレステロールとの分子間相互作用をin vitroおよびin silico解析によって評価し、有効性発現および細胞毒性発現のそれぞれに寄与するCD－コレステロールの包接様式を特徴づけた。これら細胞毒性発現への寄与率の低い包接様式を示したCD誘導体を、Npc1遺伝子欠損マウスに脳室内投与すると、劇的な延命効果および運動機能の改善を示した一方で、残念ながらすべてで難聴が誘発された。しかし、興味深いことに、NPCに対する病態改善効果を持たないネガティブコントロールとして用いたCD誘導体は、コレステロールと複合体を形成せず、聴覚毒性も示さなかった。これらの結果を統合することで、聴覚毒性を回避し得るCD誘導体の構造を起案し、新たな誘導体を構築したところ、実際にマウスに対する脳室内投与時の聴覚毒性は、臨床開発中のHPβCDより顕著に低かった。