ニーマン・ピック病C型の臨床課題を克服する次世代型コレステロール輸送療法の構築

开发下一代胆固醇转运疗法以克服 C 型尼曼-匹克病的临床挑战

• 批准号: 21K15316
• 负责人: 山田 侑世
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: University of Miyazaki
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15316/
• 关键词: ニーマン・ピック病C型; ライソゾーム病; シクロデキストリン; コレステロール; 分子間相互作用; オートファジー; ニーマンピック病C型

ニーマン・ピック病C型（NPC）は、リソソーム内にコレステロールなどの脂質が異常蓄積することで、重篤かつ進行性の中枢神経・肝障害を呈する先天性の稀少難病である。現在、コレステロール輸送能を持つシクロデキストリン（CD）誘導体である2-ヒドロキシプロピル-β-CD（HPβCD）を治療薬候補とした治験が展開されているが、効果の頭打ちや聴覚障害といった課題を抱えている。本研究では、これらの課題を克服する次世代型コレステロール輸送担体の創出に向けた検討を行う。2022年度は、NPCに病態改善効果を示し、かつ、聴覚毒性を回避するCD誘導体の構造特性を検討した。齧歯類および患児由来のNPC病態モデル細胞および、マウス蝸牛由来の外有毛細胞前駆細胞を用いることで、新規CD誘導体ライブラリーから、細胞内コレステロール動態を改善するとともに聴覚細胞毒性の低い誘導体を抽出した。次に、抽出したCD誘導体とコレステロールとの分子間相互作用をin vitroおよびin silico解析によって評価し、有効性発現および細胞毒性発現のそれぞれに寄与するCD－コレステロールの包接様式を特徴づけた。これら細胞毒性発現への寄与率の低い包接様式を示したCD誘導体を、Npc1遺伝子欠損マウスに脳室内投与すると、劇的な延命効果および運動機能の改善を示した一方で、残念ながらすべてで難聴が誘発された。しかし、興味深いことに、NPCに対する病態改善効果を持たないネガティブコントロールとして用いたCD誘導体は、コレステロールと複合体を形成せず、聴覚毒性も示さなかった。これらの結果を統合することで、聴覚毒性を回避し得るCD誘導体の構造を起案し、新たな誘導体を構築したところ、実際にマウスに対する脳室内投与時の聴覚毒性は、臨床開発中のHPβCDより顕著に低かった。

Type C (NPC) is a congenital rare disease characterized by abnormal lipid accumulation and progressive central nervous system and liver damage. Now, the drug delivery ability of the drug delivery system can be controlled by the drug delivery system (CD) inducer, such as 2-D drug delivery system-β-CD (HPβCD), and the treatment candidate can be used to develop the drug delivery system, and the initial drug delivery system can be used to control the drug delivery system. This study aims to overcome the problem of the next generation of transport vehicles and to explore the development direction. In 2022, the structural characteristics of CD inducers were discussed in order to show the improvement effect of NPC disease and avoid toxicity. NPCs from which teeth are infected are pathologically infected cells, and those from which outer hair cells are infected are used to induce CD. The intracellular dynamics of CD are improved. The low level of cytotoxicity is induced. The molecular interactions of CD-induced molecules in vitro and in silica analysis are characterized by the inclusion of CD-induced molecules in the evaluation, biological and cytotoxic reactions. The low incidence of cytotoxicity was demonstrated by the presence of CD-induced, NPC1-induced, delayed, and motor function. In addition to the above, it is also possible to improve the quality of the products. The results of this study are summarized as follows: 1. The structure of CD inducer is proposed, 2. The structure of CD inducer is proposed, 3. The structure of CD inducer is proposed, 3. The toxicity of CD inducer is proposed, and 3. The toxicity of CD inducer is proposed.

项目成果

Fine-tuned cholesterol solubilizer, mono-6-O-α-D-maltosyl-γ-cyclodextrin, ameliorates experimental Niemann?Pick disease type C without hearing loss

微调胆固醇增溶剂，单-6-O-α-D-麦芽糖基-γ-环糊精，改善实验性尼曼？皮克病 C 型但无听力损失

• DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113698
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biomedicine & Pharmacotherapy
• 影响因子: 7.5
• 作者: Yamada Y;Miwa T;Nakashima M;Shirakawa A;Ishii A;Namba N;Kondo Y;Takeo T;Nakagata N;Motoyama K;Higashi T;Arima H;Kurauchi Y;Seki T;Katsuki H;Okada Y;Ichikawa A;Higaki K;Hayashi K;Minami K;Yoshikawa N;Ikeda R;Ishikawa Y;Kajii T;Tachi
• 通讯作者: Tachi

Researchmap

研究地图

化学量論に基づいたシクロデキストリンの shuttle - sink機能制御によるニーマン・ピック病C型治療の最適化

基于化学计量控制环糊精穿梭-下沉功能优化 C 型尼曼匹克病治疗

• 发表时间: 2023
• 作者: 山田侑世;西澤まど香;西山麻美;石井亮良;河田達哉;白川愛奈;中島将貴;近藤悠希;竹尾透;中潟直己;三輪徹;竹田大樹;折田頼尚;東大志;本山敬一;有馬英俊;関貴弘;倉内祐樹;香月博志;檜垣克美;南謙太朗;吉川直樹;池田龍二;松尾宗明;入江徹美;石塚洋一
• 通讯作者: 石塚洋一

Niemann-Pick病C型における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrinの脳-肝連関の作用点の探索

寻找 2-羟丙基-β-环糊精在 C 型尼曼-皮克病中的脑-肝联系

• 发表时间: 2021
• 作者: 河田 達哉;西澤 まど香;近藤 悠希;山田 侑世;竹尾 透;中潟 直己;東 大志;本山 敬一;有馬 英俊;関 貴弘;太田 智子;倉内 祐樹;香月 博志;亀井 峻輔;首藤 剛;甲斐 広文;伊藤 慎悟;緒方 星陵;大槻 純男;檜垣 克美;松尾 宗明;入江 徹美;石塚 洋一
• 通讯作者: 石塚 洋一

脳脊髄液中topotecan濃度のHPLC分析法構築と髄腔内薬物投与後の排泄評価への応用

脑脊液拓扑替康浓度HPLC分析方法的建立及其在鞘内给药后排泄评价中的应用

• 发表时间: 2023
• 作者: 吉川直樹;山田愛;山田侑世;新地瑠海;木下真理子;盛武浩;池田龍二
• 通讯作者: 池田龍二