Development of innovative drugs having multistep action for treatment of central cerebral amyloidosis

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アルツハイマー病に対する薬剤の臨床試験は数多くなされているが、その成功例はほとんどなく、有効な治療薬の開発が強く望まれている。我々はアルツハイマー病に対する複数の危険因子に対して個々に作用する薬剤ではなく、5つの危険因子（脳におけるAPOε4遺伝子発現、コレステロール蓄積、脳炎症反応、アミロイド線維形成・蓄積、神経原繊維変化）に対して多段階かつ同時に抑制する薬剤の開発を期待して、我々が開発した新規化合物であるシクロデキストリン/ポリアミドアミンデンドリマー結合体（CDE)に、さらに静脈内投与後の有効性を可能にする血液脳関門（BBB）透過リガンドを結合したBPB-CDEの構築に関する研究を行っている。また、Apoε4遺伝子発現を特異的に抑制できるsiRNA（Apo-siRNA）とBPB-CDEとの複合体を調製し、それらの化学的・物理的性質、細胞膜透過性、Aβ凝集・繊維形成抑制・溶解効果などの検討を予定し、2021年度は次のような検討を行った。β-シクロデキストリンとPAMAMデンドリマーとの結合体（CDE）にBBB透過リガンドを結合体したBPP-CDEの合成・精製・構造解析を行った。Aβペプチド（1-40）及びAβペプチド（1-42）の凝集体形成に及ぼすPAMAMデンドリマー及びBPP-CDEの影響について検討を行った。また、Aβペプチド（1-40）とPAMAMデンドリマー及びBPP-CDE との相互作用をNMRを用いて検討した。PAMAMデンドリマー及びBPP-CDEとsiRNA複合体を調製し、その粒子径・PDI・ゼータ電位等の物性について測定する準備を行った。論文公表１件、学会発表２件を行った。