Development of innovative drugs having multistep action for treatment of central cerebral amyloidosis

开发多步作用治疗中枢性大脑淀粉样变性创新药物

• 批准号: 20H04540
• 负责人: 有馬 英俊
• 金额: $ 11.4万
• 依托单位: Daiichi University, College of Pharmaceutical Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H04540/
• 关键词: ゲノム編集; 脳アミロイドーシス; 血液脳関門; 多段階作用; siRNA複合体; アルツハイマー病; シクロデキストリン; デンドリマー; 結合体; siRNA; アミロイドβペプチド; コレステロール; ドラッグデリバリーシステム; 脳移行; マルチステップ作用

アルツハイマー病に対する薬剤の臨床試験は数多くなされているが、その成功例はほとんどなく、有効な治療薬の開発が強く望まれている。我々はアルツハイマー病に対する複数の危険因子に対して個々に作用する薬剤ではなく、5つの危険因子（脳におけるAPOε4遺伝子発現、コレステロール蓄積、脳炎症反応、アミロイド線維形成・蓄積、神経原繊維変化）に対して多段階かつ同時に抑制する薬剤の開発を期待して、我々が開発した新規化合物であるシクロデキストリン/ポリアミドアミンデンドリマー結合体（CDE)に、さらに静脈内投与後の有効性を可能にする血液脳関門（BBB）透過リガンドを結合したBPB-CDEの構築に関する研究を行っている。また、Apoε4遺伝子発現を特異的に抑制できるsiRNA（Apo-siRNA）とBPB-CDEとの複合体を調製し、それらの化学的・物理的性質、細胞膜透過性、Aβ凝集・繊維形成抑制・溶解効果などの検討を予定し、2021年度は次のような検討を行った。β-シクロデキストリンとPAMAMデンドリマーとの結合体（CDE）にBBB透過リガンドを結合体したBPP-CDEの合成・精製・構造解析を行った。Aβペプチド（1-40）及びAβペプチド（1-42）の凝集体形成に及ぼすPAMAMデンドリマー及びBPP-CDEの影響について検討を行った。また、Aβペプチド（1-40）とPAMAMデンドリマー及びBPP-CDE との相互作用をNMRを用いて検討した。PAMAMデンドリマー及びBPP-CDEとsiRNA複合体を調製し、その粒子径・PDI・ゼータ電位等の物性について測定する準備を行った。論文公表１件、学会発表２件を行った。

There are many successful cases in clinical trials, and there are strong hopes for the development of therapeutic drugs. We have a number of risk factors for each disease.(In addition to the emergence of APOε4 genes, the accumulation of cortisol, the inflammatory response, the formation and accumulation of amyloid lines, and the changes in neurotrophic factors), we are looking forward to the development of multi-stage drugs that can simultaneously inhibit the growth of insulin. We have developed a new compound that is a combination of glucocorticoid and glucocorticoid.(CDE), CDE, CDE Specific inhibition of Apoε4 gene expression by siRNA (Apo-siRNA) and BPB-CDE complex modulation, chemical and physical properties, cell membrane permeability, Aβ aggregation, inhibition of protein formation, lysis effect, etc. The synthesis, purification and structural analysis of BPP-CDE by BBB are carried out. The formation of aggregates and the effects of PAMAM and BPP-CDE on Aβ-selectors (1 - 40) and Aβ-selectors (1-42) were investigated. The interaction between PAMAM and BPP-CDE was investigated by NMR. PAMAM and BPP-CDE siRNA complexes are prepared for modulation, particle size, PDI, and potential measurements. 1 paper and 2 academic papers were published.

项目成果

機械学習を用いたシクロデキストリン誘導体の複合体自由形成エネルギーの予測

使用机器学习预测环糊精衍生物的复杂自由形成能

• 发表时间: 2022
• 作者: 中村順也;有馬英俊;香月正明;入倉 充
• 通讯作者: 入倉 充

創剤と医療におけるAI活用の概要

人工智能在药物发现和医学中的应用概述

• 发表时间: 2022
• 作者: 鈴木 咲和;弓場 英司;原田 敦史;有馬英俊
• 通讯作者: 有馬英俊

機械学習を用いたシクロデキストリン複合体自由形成エネルギーの簡易予測

使用机器学习简单预测环糊精复合物的自由形成能

• 发表时间: 2021
• 作者: Hara ES;Okada M;Nakano T;Matsumoto T;有馬英俊
• 通讯作者: 有馬英俊