Interaktion von amyloid precursor protein (APP) und presenilin 1 (PS1) bei der Demenz vom Alzheimer-Typ (AD)

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Die Demenz vom Alzheimer-Typ (AD) ist eine klinisch und sozioökonomisch bedeutsame Erkrankung des höheren Lebensalters. Eine wesentliche Ursache für die der AD zugrunde liegende neuronale Dysfunktion und Neurodegeneration ist die zerebrale Akkumulation von b-Amyloid (Ab). Ab entsteht durch die proteolytische Spaltung des amyloid precursor protein (APP) durch b- und g-Sekretasen. Presenilin 1 (PS1) ist neben den drei weiteren bekannten Komponenten wesentlich für die Aktivität der g-Sekretase verantwortlich, da es deren aktives Zentrum erhält. Ziel des Projektes ist die Untersuchung der Interaktion zwischen APP und PS1 als letztem Schritt vor der Sezernierung von Ab. Zunächst sollen die Effekte von PS1-Mutationen auf die Struktur der g-Sekretase sowie deren Interaktion mit APP charakterisiert werden. Ein weiteres Ziel ist die Analyse der subzellulären Lokalisation der Interaktion zwischen APP und PS1. Dann soll eine Blockade der APP-PS1-Interaktion, z.B. durch kompetitive Substrate versucht werden. Abschließend sollen die in den in vitro Experimenten gewonnenen Erkenntnissen durch in vivo Analysen an transgenen Mäusen, die Modelle der AD darstellen, komplettiert werden. Alle Teilprojekte basieren auf bildgebenden Verfahren zur Untersuchung molekularer Prozesse in vivo (molecular imaging). Die umfassende Untersuchung der Interaktion zwischen APP und PS1 soll als Grundlage für neue Therapiestrategien zur Behandlung der AD dienen.