神経筋ネットワーク変性における分子シグナル異常を標的とした治療法開発

针对神经肌肉网络变性中分子信号异常的治疗方法的开发

• 批准号: 17J40128
• 负责人: 飯田 円
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J40128/
• 关键词: 球脊髄性筋萎縮症; Srcシグナル; Src阻害薬; Cre-loxPシステム; アンドロゲン受容体; SBMAマウスモデル

A. 運動ニューロン疾患における時空間的分子シグナル異常の解明と治療法開発本年度は球脊髄性筋萎縮症（SBMA）の病態においてSrcが活性化する機序を解析した。まず野生型細胞株（NSC34、C2C12）とコントロール細胞モデル（AR-24Q）におけるSrcのリン酸化レベルを比較した。コントロール細胞モデルでは野生型細胞株よりもSrcのリン酸化が亢進しており、Srcの活性化にARの本来の機能が関与していることが示唆された。さらにARとSrcの結合部位を欠損させた「deleted ARプラスミド」もしくは「deleted Srcプラスミド」を細胞に一過性強制発現させることにより、ARとSrcの結合がSrcのリン酸化に与える影響を解析した。ARとSrcの結合が低下している細胞ではSrcのリン酸化が低下しており、Srcの活性化にはARとSrcの直接的な結合が重要であることが示された。本年度までに行った研究について「Src inhibition attenuates polyglutamine-mediated neuromuscular degeneration in spinal and bulbar muscular atrophy」というタイトルでNature Communications誌に発表した（Iida et al. Nat Commun. 2019）。B. 下位運動ニューロンにおける神経回路障害の分子メカニズム下位運動ニューロンにおける神経回路障害の分子メカニズムの解明については、CAGリピートが97個に延長したヒトARをloxP配列で挟み、C末端にNanolucルシフェラーゼ配列をもつ全長約4.5kbpの人工遺伝子を完成さた。マウス受精卵にinjectionを行い、AR-floxマウス作成を試みている。

A. movement ニ ュ ー ロ ン disorders に お け る space when molecular シ グ ナ ル abnormal の interpret と therapy open 発 は ball this year spinal marrow sex muscle atrophy (SBMA) の pathological に お い て Src が activeness す る machine sequence analytical し を た. ま ず wild type cell lines (NSC34, C2C12) と コ ン ト ロ ー ル cells モ デ ル (AR) - 24 q に お け る Src の リ ン acidification レ ベ ル を compare し た. コ ン ト ロ ー ル cells モ デ ル で は wild type cell lines よ り も Src の リ ン acidification が hyperthyroidism し て お り, Src の activeness に AR の の function originally が masato and し て い る こ と が in stopping さ れ た. さ ら に AR と Src の combining site を owe loss さ せ た "does AR プ ラ ス ミ ド" も し く は "does the Src プ ラ ス ミ ド" を cells に transient forced 発 now さ せ る こ と に よ り, AR と Src の combining が Src の リ ン acidification に and え る effect を resolution し た. AR と Src の combined with low が し て い る cells で は Src の リ ン acidification が low し て お り, Src の activeness に は AR と Src の directly な combined が important で あ る こ と が shown さ れ た. This year, までに conducts った research on に, and て on "Src inhibition of attenuates polyglutamine-mediated neuromuscular degeneration in spinal and bulbar "muscular atrophy" と と うタ ト ト ト で でNature Communications zhi に hachimaru た た (Iida et al. Nat Commun. 2019). B. Lower movement ニ ュ ー ロ ン に お け る 経 god back to the barricades against の molecular メ カ ニ ズ ム lower movement ニ ュ ー ロ ン に お け る 経 god back to the barricades against の molecular メ カ ニ ズ ム の interpret に つ い て は, the CAG リ ピ ー ト が extended 97 に し た ヒ ト AR を loxP match column で carry み, C terminal に Nanoluc ル シ フ ェ ラ ー ゼ match column を も つ stretches approximately 4.5kbp <s:1> artificial 伝 seed を completes さた. The に ウス fertilized egg にinjectionを is used to make a を test みて る る.

项目成果

Development of the therapeutics targeting the spatiotemporal dysregulation of signaling pathways in spinal and bulbar muscular atrophy

针对脊髓和延髓肌萎缩症信号通路时空失调的治疗方法的开发

• 发表时间: 2018
• 作者: Madoka Iida;Kentaro Sahashi;Naohide Kondo;Hideaki Nakatsuji;Genki Tohnai;Yutaka Tsutsumi;Masahisa Katsuno
• 通讯作者: Masahisa Katsuno

運動ニューロン疾患

运动神经元疾病

• 发表时间: 2017
• 作者: 青木正志;熱田直樹;祖父江元;山下徹;阿部康二;荒若繁樹;加藤丈夫;飯田円;近藤直英;佐橋健太郎;勝野雅央;他
• 通讯作者: 他

Src阻害薬を有効成分として含有する運動ニューロン疾患治療薬

以Src抑制剂为有效成分的运动神经元疾病治疗

• 发表时间: 2017

DNA methylation inhibitor attenuates polyglutamine-induced neurodegeneration by regulating Hes5

• DOI: 10.15252/emmm.201708547
• 发表时间: 2019-05-01
• 期刊: EMBO MOLECULAR MEDICINE
• 影响因子: 11.1
• 作者: Kondo, Naohide;Tohnai, Genki;Katsuno, Masahisa
• 通讯作者: Katsuno, Masahisa

Molecular mechanisms of neuromuscular degeneration in spinal and bulbar muscular atrophy

脊髓和延髓肌萎缩症神经肌肉变性的分子机制

• 发表时间: 2019
• 作者: Madoka Iida;Kentaro Sahashi;Naohide Kondo;Hideaki Nakatsuji;Genki Tohnai;Masahisa Katsuno;Madoka Iida
• 通讯作者: Madoka Iida