Testung der Langzeiteffizienz eines bicistronischen lentiviralen und eines oncoretroviralen Vektors mit dem therapeutischen Transgen gp91phox und dem Selektionsgen AMGMT im Hundemodell

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Für viele Patienten mit angeborenen Immundefekten gilt Gentherapie derzeit als die einzige Heilungschance. Grundvoraussetzung für einen langfristigen klinischen Erfolg ist die effiziente Einschleusung von gesunden Genen (Transgenen) in Blutstammzellen. Bisherige Ergebnisse lassen vermuten, dass von HIV-1 abgeleitete, stark modifizierte Transportvehikel (Lentivektoren) am besten geeignet sind. Präklinische und klinische Studien zeigen, dass ein Heilungserfolg von einem Wachstumsvorteil für genkorrigierte Zellen abhängt. In eigenen Vorarbeiten wurde ein Lentivektor entwickelt, welcher ein therapeutisches Transgen (gp91phox) zur Korrektur der Septischen Granulomatose (CGD) enthält. Weil korrigierte CGD Zellen keinen natürlichen Wachstumsvorteil erlangen, wurde ein Selektionsgen (DMGMT) in den Vektor integriert, das sich in Vorversuchen mit gp91phox genkorrigierten menschlichen Stammzellen von CGD Patienten im NOD/SCID Mausmodell bewährt hat. Zur Beurteilung der Langzeiteffizienz und der biologischen Sicherheit soll dieses System präklinisch im Hundemodell getestet und mit einem analog aufgebauten herkömmlichen Vektor verglichen werden. Da beim Großtierversuch eine Übertragbarkeit auf den Menschen in weit höherem Maße als bei Mäusen besteht, können die Ergebnisse zeigen, ob das geplante Vorgehen für eine klinische Studie geeignet ist.