Klinische Korrelation und funktionelle Analyse von Mutationen im GDF5/BMPR1B-Signalweg

GDF 5/BMPR 1B-信号通路在远端胚胎发育中发挥重要作用。GDF 5是TGF-β-超家族的成员，是一种特异性蛋白质，对细胞的生长发育和器官发生有重要影响。GDF 5和BMPR 1B受体的突变可用于短节细胞的形成，这是通过一个Phalangen的Verkürzung和一个Gelenken的Fehlentwicklung实现的。这些研究是对所有GDF 5突变的体外和体内功能分析，功能性的应答不是很明显，也不是通过与患者相关的Phänotype进行的。我们研究了缺失突变对GDF 5的影响，发现GDF 5的缺失突变与GDF 5的激活蛋白在细胞外基质中的表达有关。在成熟的Domäne中发现了缺失突变，这与GDF 5拮抗剂NOGGIN和BMPR 1B受体的相互作用一样。Über die Positionsklonierung in einer großen Familie mit Brachydaktylie Type A2 soll zudem ein weiteres Gen für diese Handfehlbildung identifiziert韦尔登. Von unserem Gesamtkonzept versprechen wir uns grundefulness de Erkenntnisse über die Rolle von GDF5 und BMPR1B im Regelnetzwerk der frühembryonalen Knochenentwicklung.

Der GDF5/BMPR1B-Signalweg spielt eine essentielle Rolle in der Embryonalentwicklung der distalen Extremitätenabschnitte. GDF5, ein Mitglied der TGF-ß-Superfamilie, ist ein sezerniertes Protein, welches die Musterbildung und Organogenese der Finger sowie der Gelenke entscheidend beeinflusst. Mutationen in GDF5 und seinem Rezeptor BMPR1B führen zu verschiedenen Formen von Brachydaktylien, die durch eine Verkürzung der Phalangen und einer Fehlentwicklung von Gelenken gekennzeichnet sind. Ziel unserer Untersuchungen ist eine funktionelle in vitro und in vivo Analyse vor allem solcher GDF5-Mutationen, deren funktionelle Konsequenzen nicht erklärbar sind oder die durch den assoziierten Phänotyp bei unseren Patienten sehr ungewöhnlich erscheinen. Wir vermuten, dass Missense-Mutationen innerhalb der Prodomäne und der Prozessierungsstelle von GDF5 die Verfügbarkeit von aktivem Protein in der extrazellulären Matrix reduzieren. Spezifische Missense-Mutationen in der maturen Domäne könnten hingegen Teilfunktionen von GDF5 beeinträchtigen, wie die Interaktion mit dem Rezeptor BMPR1B oder dem GDF5-Antagonisten NOGGIN. Über die Positionsklonierung in einer großen Familie mit Brachydaktylie Typ A2 soll zudem ein weiteres Gen für diese Handfehlbildung identifiziert werden. Von unserem Gesamtkonzept versprechen wir uns grundlegende Erkenntnisse über die Rolle von GDF5 und BMPR1B im Regelnetzwerk der frühembryonalen Knochenentwicklung.