Entwicklung eines Ansatzes zur Therapie neurodegenerativer Erkrankungen auf Basis von RNA-Interferenz am Beispiel der Prionerkrankungen

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Ziel dieses Antrags ist die Entwicklung eines Modells zur somatischen Gentherapie von TSEs auf der Basis von RNAi als proof of principle . Durch das Einbringen von kurzen doppelsträngigen RNAs (siRNAs) kann die Expression des körpereigenen Prion-Proteins (PrPC) fast vollständig gehemmt werden. Um die RNAi-vermittelte PrPC-Depletion in vivo zu untersuchen, werden wir ein transgenes Tiermodell etablieren. Hierzu setzen wir das von uns entwickelte Verfahren der Erzeugung von transgenen Tieren durch lentiviralen Gentransfer ein. Anhand der transgenen Mäuse werden wir den Effekt der gegen PrPC gerichteten siRNA (antiPrPCsiRNA) auf den Verlauf der Scrapie-Infektion und PrPSc-Bildung untersuchen. Aufgrund der Vielseitigkeit der lentiviralen Vektoren werden dieselben Vektoren, die wir im transgenen Tiermodell getestet haben, zur Entwicklung eines Ansatzes zur somatischen Gentherapie verwendet. Mittels lentiviralen Gentransfers sollen die antiPrPC-siRNAs in mehrere Hirnregionen adulter Mäuse gebracht und anschließend der Verlauf der Scrapie-Infektion analysiert werden. Dabei wollen wir vor allem das Potential einer Postexpositionsprophylaxe durch antiPrPC-siRNA bzw. eine Therapie mit lentiviralen siRNA-Vektoren nach Infektion mit Scrapie testen.