Impact of Gq signaling in the brown adipose tissue
Gq 信号对棕色脂肪组织的影响
基本信息
- 批准号:290847636
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:德国
- 项目类别:Research Units
- 财政年份:2016
- 资助国家:德国
- 起止时间:2015-12-31 至 2022-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Two major types of fat can be distinguished in mammals: white adipose tissue (WAT) and brown adipose tissue (BAT). In contrast to WAT, which is the largest store of energy, BAT is specialized in dissipating energy, which is mediated by the brown adipocyte-specific mitochondrial protein UCP-1 (uncoupling protein-1). This process is also known as non-shivering thermogenesis and is essential for newborns to maintain body temperature in a cold environment. Importantly, recent studies using glucose tracers clearly showed that adults also possess metabolically active BAT and that BAT mass correlates with leanness in humans. Thus, BAT is a potential target for novel anti-obesity therapies, which are urgently needed since obesity has reached pandemic dimensions with nearly two billion people being overweight or obese. In addition to classical BAT, brown-like adipocytes (so called beige or brite (brown in white) cells) have been found in WAT. Brown and beige cells are activated by G protein coupled receptors (GPCRs) that are linked to Galphas and increase cyclic AMP (cAMP). cAMP activates protein kinase A, which in turn induces lipolysis and activates UCP-1 in brown and beige adipocytes. In contrast, Galphai-coupled receptors inhibit cAMP production and brown adipocyte activation. Apart from Galphas- and Galphai-linked receptors not much is known about other GPCRs and their role in BAT. Our preliminary data based on an unbiased screen of GPCRs present in brown adipocytes show that a considerable number of these GPCRs are linked with Galphaq. The Research Unit gives us the unique opportunity to identify the role of Galphaq signalling in brown and beige fat. We will study Galphaq function in human brown and beige fat cells as well as in murine BAT and WAT using the selective Galphaq inhibitor FR 900359 (a plant-derived molecule that is in the focus of this research initiative) and novel compounds generated in the RU as well as genetic tools including lentiviral vectors and transgenic animals.
在哺乳动物中可以区分两种主要类型的脂肪:白色脂肪组织(WAT)和棕色脂肪组织(BAT)。与WAT相比,WAT是最大的能量储存,BAT专门消耗能量,这是由棕色脂肪细胞特异性线粒体蛋白UCP-1(解偶联蛋白-1)介导的。这个过程也被称为非颤抖性产热,是新生儿在寒冷环境中保持体温所必需的。重要的是,最近使用葡萄糖示踪剂的研究清楚地表明,成年人也拥有代谢活跃的BAT,并且BAT质量与人类的消瘦相关。因此,BAT是新型抗肥胖疗法的潜在靶标,这是迫切需要的,因为肥胖症已经达到流行病的程度,近20亿人超重或肥胖。除了经典的BAT之外,在WAT中还发现了棕色样脂肪细胞(所谓的米色或brite(白色中的棕色)细胞)。棕色和米色细胞被G蛋白偶联受体(GPCR)激活,GPCR与Galphas连接并增加环AMP(cAMP)。cAMP激活蛋白激酶A,其继而诱导脂解并激活棕色和米色脂肪细胞中的UCP-1。相反,Galphai偶联受体抑制cAMP产生和棕色脂肪细胞活化。除了Galphas和Galphai连接的受体外,对其他GPCR及其在BAT中的作用知之甚少。我们基于棕色脂肪细胞中存在的GPCR的无偏筛选的初步数据显示,相当数量的这些GPCR与Galphaq相关。研究单位为我们提供了独特的机会来确定Galphaq信号在棕色和米色脂肪中的作用。我们将研究Galphaq在人类棕色和米色脂肪细胞以及在小鼠BAT和WAT中的功能,使用选择性Galphaq抑制剂FR 900359(一种植物衍生的分子,是本研究计划的重点)和RU中产生的新型化合物以及遗传工具,包括慢病毒载体和转基因动物。
项目成果
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