計算化学を用いたＲＮＡアプタマーデザイン評価手法の確立

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RNAアプタマーは、様々な標的分子に対して高い特異性と親和性により結合することができる核酸分子であり、次世代の機能性分子として期待されている。本研究では、RNAアプタマーと標的分子との結合力を計算化学的に予測し、RNAアプタマーの論理的な設計手法の確立を目指している。前年度までに、ヒト抗体に結合するRNAアプタマー(IgGアプタマー)を解析の対象とし、量子化学計算を用いた標的分子との分子間相互作用解析と、分子動力学(MD)計算を用いたアプタマーの構造の動的挙動の解析を行い、標的分子との結合に重要なヌクレオチドを特定してきた。当該年度は、RNAアプタマーに対する化学修飾が、RNAアプタマーと標的分子との結合性に与える影響を解明するため、MD計算を用いて、様々な化学修飾が導入された複数のRNAアプタマーの動的挙動を解析した。その結果、ヌクレオチドの糖部2′位に対するフルオロ(F)修飾は、RNAアプタマーの構造全体の揺らぎを抑制する効果があることを明らかとした。また、糖部2′位と4′位をメチレン架橋したLNA (Locked Nucleic Acid)修飾は、標的分子と結合していない状態ではアプタマーの構造の揺らぎを増大させるが、標的分子と結合している状態ではアプタマーの構造の揺らぎには影響を与えないことが分かった。そこで次に、このような修飾基の導入によるアプタマーの構造の動的挙動と結合性との関係について解析した結果、アプタマーの結合性と深く関与している修飾基を特定することができた。以上の結果は、RNAアプタマーの分子認識機構の理解につながり、新規RNAアプタマーを分子設計するうえでの重要な知見である。