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細胞機能制御に向けた生体内アシル化触媒の開発

开发用于控制细胞功能的体内酰化催化剂

基本信息

批准号：
17J07303
负责人：
永島臨
金额：
$ 1.79万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病は脳の萎縮とともに認知機能の低下を引き起こす、認知症の主たる原因疾患であり、大きな社会問題となっている。その中で、アミロイドβ(Aβ)はアルツハイマー病の原因物質と考えられており、Aβの凝集を阻害することはアルツハイマー病治療に繋がると期待されている。所属研究室で開発された光酸素化触媒は、凝集Aβへの高選択性を示し、細胞毒性が低く、更にその電子ドナー・アクセプター・ドナー構造により組織透過性の高い660 nmの高波長光での励起が可能であり、疾患治療に向けて有望な触媒であった。一方で、本触媒はその高分子量・高脂溶性のため血液脳関門を通過せず、静脈注射を介したマウス脳内での酸素化は困難であった。そこで申請者は一昨年より、光酸素化触媒の治療への応用を見据え、低分子量・適度な脂溶性で、従来の触媒と同様の高酸素化活性を持つ触媒の開発を行ってきた。所属研究室で開発されてきた触媒はいずれも、分子内のπ平面同士の結合回転によってスイッチON/OFF機構を有するため、分子が巨大に、かつ脂溶性が高くなっていた。申請者は昨年度、新たなスイッチON/OFF機構を有する分子を開発した。分子内の結合回転によらないスイッチ機構を開発することで、低分子量ながらAβへの高選択性を示し、さらに長波長光を吸収する分子の設計に成功した。さらに本分子はAβへの酸素化反応を進行させることでAβの毒性や凝集性・シード能を低減させることができた。申請者は本分子のin vivo反応への応用を試みた。その結果、所属研究室で開発されてきた触媒の50倍以上のBBB透過性を示すことが明らかになった。さらに静脈内投与後の脳への橙光照射によって酸素化シグナルが検出されており、今後のアルツハイマー病治療への応用が期待できる。

The main cause of cognitive impairment is social problems. The cause of the disease, the inhibition of aggregation of Aβ, and the expectation of treatment of Aβ. The photoacidylation catalyst developed in our laboratory shows high selectivity of aggregated Aβ, low cytotoxicity, high tissue permeability and excitation of high wavelength light of 660 nm, and is expected to be a catalyst for disease treatment. The catalyst has a high molecular weight, high lipid solubility, and is difficult to oxidize by intravenous injection The applicant has been studying the development of photo-acid catalyst for a long time. The application of photo-acid catalyst for treatment has been studied. The low molecular weight, moderate lipid solubility and high photo-acid activity of photo-acid catalyst for the same kind have been studied. In the laboratory, the catalyst is developed in the middle of the molecule, and the π-plane is combined with the molecular ON/OFF mechanism. The molecule is huge, and the lipid solubility is high. The applicant has a new ON/OFF mechanism. The molecular design of the binding mechanism for the development of high selectivity and absorption of long wavelength light in low molecular weight molecules has been successful. This molecule is responsible for the degradation of Aβ and the reduction of Aβ toxicity. The applicant is trying to use the molecule in vivo. The BBB permeability of the catalyst is more than 50 times higher than that of the catalyst developed by the laboratory. After intravenous administration and orange light irradiation, the treatment of various diseases is expected.